提及基因治療、訂制嬰兒、抗瘧疾蚊……首先讓你想到的是什么？沒錯(cuò)，正是目前全球科學(xué)界的“新寵”——基因編輯技術(shù)。
所謂基因編輯，是指對(duì)DNA核苷酸序列進(jìn)行刪除和插入等操作。也就是說(shuō)，基因編輯技術(shù)可以讓人們按照自己的想法改寫DNA這本由脫氧核苷酸寫就的“生命之書”。
如今，最廣為人知且發(fā)展較成熟的編輯方法是基于CRISPR-Cas9 的基因組編輯技術(shù)。CRISPR-Cas9系統(tǒng)的誕生和成熟，使科研人員便捷、精準(zhǔn)編輯DNA和核苷酸序列的夢(mèng)想變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。
或許，CRISPR-Cas9自誕生之日起便不甘平庸，除了為整個(gè)學(xué)術(shù)界和工業(yè)界帶來(lái)革命性的變化，更是在技術(shù)專利領(lǐng)域掀起了巨大的波瀾。
一觸即發(fā)
CRISPR-Cas9技術(shù)爭(zhēng)議的起源要從4年前說(shuō)起。
2012年，加州大學(xué)伯克利分校生物學(xué)家Jennifer Doudna和現(xiàn)就職于德國(guó)馬克斯普朗克感染生物學(xué)研究所的生物學(xué)家Emmanuelle Charpentier領(lǐng)導(dǎo)的研究小組在其發(fā)表的一篇關(guān)鍵文章中，揭示了天然免疫系統(tǒng)是如何變成編輯工具的——至少，可以在試管中切割任何的DNA鏈。2013年3月15日，該團(tuán)隊(duì)提起了專利申請(qǐng)。
彼時(shí)，其他研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表的成果也已開始紛紛涌現(xiàn)。其中較為突出的是位于坎布里奇的哈佛大學(xué)—麻省理工學(xué)院Broad研究所合成生物學(xué)家Feng Zhang所帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)的研究成果。
2013年1月，哈佛大學(xué)遺傳學(xué)家George Church實(shí)驗(yàn)室和Zhang發(fā)表文章，證實(shí)了這種充滿“魔法”的編輯工具可以運(yùn)用到人類細(xì)胞的基因組上。而隨后幾周，Doudna也發(fā)表了自己的研究結(jié)果。
2013年10月，Zhang的團(tuán)隊(duì)提出了有競(jìng)爭(zhēng)性應(yīng)用的類似技術(shù)的專利申請(qǐng)，他們根據(jù)一項(xiàng)特殊加速評(píng)估項(xiàng)目提出了專利申請(qǐng)，并于2014年4月獲得專利授權(quán)。而此時(shí)，Doudna-Charpentier最初申請(qǐng)的專利仍在審查之中。
這項(xiàng)結(jié)果一出，迅速在科學(xué)界引起了極大的震驚。這是因?yàn)锽road研究所走了“快速通道”，在不到6個(gè)月的時(shí)間就得到了專利，并且很少有人知道這項(xiàng)專利的到來(lái)。據(jù)Zhang表示，Doudna在她早期專利申請(qǐng)中的預(yù)測(cè)CRISPR將會(huì)對(duì)人類細(xì)胞有用只是一種猜想；而他是第一個(gè)證明CRISPR的驚人作用的人。
自Zhang獲得專利后，Doudna的陣營(yíng)開始收集證據(jù)，并打響了這場(chǎng)非同尋常的專利大戰(zhàn)。
2015年4月，加州大學(xué)伯克利團(tuán)隊(duì)請(qǐng)美國(guó)專利和商標(biāo)局（USPTO）啟動(dòng)干預(yù)程序。這一干預(yù)過程和法庭庭審非常類似，雙方都需要提供所發(fā)表的文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室筆記等證據(jù)。
今年1月11日，USPTO正式同意執(zhí)行這一程序。“這絕對(duì)是一次巨大的生物技術(shù)專利糾紛事件。”紐約法學(xué)院法律專家Jacob Sherkow說(shuō)，“我們都在屏住呼吸，拭目以待。”
針鋒相對(duì)
為爭(zhēng)奪CRISPR基因編輯技術(shù)專利權(quán)而鬧上法庭的雙方，自今年1月起一直在向USPTO專利法官證明自己專利申請(qǐng)的有效性。
Broad團(tuán)隊(duì)宣稱，伯克利團(tuán)隊(duì)在最初的專利申請(qǐng)中描述了在諸如細(xì)菌等原核生物中利用CRISPR-Cas9，但并未充分描述該技術(shù)在諸如小鼠、人類細(xì)胞等真核生物中的使用流程，而這一點(diǎn)非常重要：因?yàn)獒t(yī)學(xué)領(lǐng)域可能是CRISPR最“有利可圖”的應(yīng)用領(lǐng)域，而一些生物技術(shù)公司已經(jīng)從他們中的某一團(tuán)隊(duì)處申請(qǐng)了專利授權(quán)。
而伯克利團(tuán)隊(duì)則指出，CRISPR-Cas9在真核細(xì)胞中的應(yīng)用是顯而易見的，是在“該領(lǐng)域擁有普通技能的人”（比如具備相關(guān)專業(yè)知識(shí)的博士后）都可以實(shí)現(xiàn)的。該團(tuán)隊(duì)還在文件中列舉了一些在較短時(shí)間獲得成功的團(tuán)隊(duì)，比如由Doudna、Zhang、Church等各自領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)。
對(duì)此，Broad團(tuán)隊(duì)直面反擊，指出這些科學(xué)家都是不同領(lǐng)域的學(xué)術(shù)領(lǐng)軍者，難以被歸為“普通技術(shù)人員”。
如果說(shuō)這些證據(jù)還不足以吸引人眼球的話，那么來(lái)看看Sherkow的“爆料”。
據(jù)Sherkow表示，伯克利團(tuán)隊(duì)的文件中還陳述了其他一些“令人震驚的事”，包括指控Zhang有“不正當(dāng)行為”。
該團(tuán)隊(duì)的文件中指出，Zhang的團(tuán)隊(duì)宣稱使用了tracrRNA幫助激活DNA切割酶Cas9，但他“從未在支持文件中證實(shí)他擁有任何利用tracrRNA的方法”，Broad研究所“扣留或是未如實(shí)敘述材料信息，意圖欺騙專利局”。
不止如此，這份文檔還指出，Zhang的一些專利拋棄了明顯對(duì)這項(xiàng)工作作出貢獻(xiàn)的幾個(gè)共同發(fā)明人。
就在雙方“激戰(zhàn)”的時(shí)候，殺出了一個(gè)“程咬金”——林帥亮。伯克利團(tuán)隊(duì)曝光了一封來(lái)自他的倒戈郵件，直接將矛頭指向了他的前雇主Zhang及其當(dāng)時(shí)的博士研究生叢樂。
林帥亮（2011～2012年間在Zhang的實(shí)驗(yàn)室做訪問學(xué)生）在郵件中表示，該實(shí)驗(yàn)室從Doudna和Charpentier的論文中獲得了啟發(fā)，而不是獨(dú)立發(fā)明了CRISPR-Cas9系統(tǒng)。
隨后，叢樂以及Broad研究所分別對(duì)此進(jìn)行了反駁。叢樂在郵件中表示，林帥亮在郵件中“對(duì)我博士期間在張鋒老師實(shí)驗(yàn)室中針對(duì)CRISPR基因編輯工作的描述與事實(shí)完全不符。我很震驚林帥亮?xí)龀鲞@樣的錯(cuò)誤描述”。
Broad研究所發(fā)言人Lee McGuire在該研究所官網(wǎng)發(fā)文反擊，該文列舉了一系列Zhang與林帥亮之間的郵件溝通證據(jù)，證明林帥亮的指控是錯(cuò)誤的。與此同時(shí)，其還指出林帥亮是在向Doudna謀求一份職位時(shí)作出了這一斷言。
針對(duì)專利的歸屬質(zhì)疑，McGuire反駁道，大量例子表明，2011年初，在Doudna發(fā)表論文前，Zhang的團(tuán)隊(duì)就已經(jīng)成功設(shè)計(jì)出了在真核基因組上的CRISPR-Cas9系統(tǒng)。
然而伯克利團(tuán)隊(duì)不會(huì)輕易罷手，他們甚至要求傳喚林帥亮（自此以后受雇于加州大學(xué)舊金山分校），不過，USPTO法院拒絕了這一請(qǐng)求。
利益？利益！
學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)為了一個(gè)專利發(fā)生如此激烈的沖突非常罕見。相反，此類機(jī)構(gòu)通常會(huì)達(dá)成協(xié)議共享發(fā)明權(quán)。在北卡羅來(lái)納州杜克大學(xué)法律專家Arti Rai看來(lái)，“這次紛爭(zhēng)看起來(lái)比我所知道的其他沖突火藥味都更濃。”
然而就有些人而言，這場(chǎng)“深仇大恨”并不稀奇。“當(dāng)關(guān)系到很多錢時(shí)，人們便會(huì)為了錢起紛爭(zhēng)。”加州大學(xué)哈斯汀法學(xué)院法律學(xué)者Robin Feldman一語(yǔ)道破，“在就‘打開王國(guó)的鑰匙’引發(fā)的戰(zhàn)爭(zhēng)中，任何事情都至關(guān)重要。”
的確，CRISPR-Cas9有著巨大的潛在經(jīng)濟(jì)利益，其專利的價(jià)值被普遍認(rèn)為即使沒有數(shù)十億，也將有數(shù)億美元。
而且這兩個(gè)研究機(jī)構(gòu)都已直接投資他們研究所研究人員所創(chuàng)辦的公司：Broad研究所投資的是與Zhang合作創(chuàng)辦的Editas醫(yī)學(xué)公司，而加州大學(xué)伯克利分校投資的是與Doudna共同創(chuàng)立的Caribou生物科學(xué)公司。
今年1月，Editas在向美國(guó)證券交易委員會(huì)提交的一份報(bào)告中，列出了Broad研究所和哈佛其他附屬機(jī)構(gòu)在這家公司中擁有的股權(quán)——約占其普通股的4.2%。
盡管在大學(xué)研究成果商業(yè)化的過程中，研究機(jī)構(gòu)發(fā)揮的作用越來(lái)越大。然而，研究機(jī)構(gòu)過多地參與專利技術(shù)的商業(yè)化開發(fā)，則有可能與教育研究機(jī)構(gòu) “教育與科研”的使命產(chǎn)生沖突，不免令人擔(dān)憂。
而且，現(xiàn)在的科研機(jī)構(gòu)對(duì)于將專利侵權(quán)行為告上法庭早已不再陌生和羞于啟齒了。在過去4年中，斯坦福大學(xué)和香港中文大學(xué)就因產(chǎn)前基因診斷血液測(cè)試的專利所有權(quán)問題展開了一場(chǎng)激烈的專利訴訟，這項(xiàng)專利2013年的市場(chǎng)價(jià)值就高達(dá)5.3億美元。
“知識(shí)產(chǎn)權(quán)在這個(gè)領(lǐng)域是相當(dāng)復(fù)雜的，每個(gè)人都知道這其中充滿了矛盾。”CRISPR Therapeutics現(xiàn)任CEO Rodger Novak表示。
盡管如此，針對(duì)CRISPR-Cas9的技術(shù)仍然在不斷進(jìn)化中，而關(guān)于該技術(shù)的“專利大戰(zhàn)”似乎也很難停止。
在日前提交的文件中，Broad研究所的辯護(hù)律師要求專利官員將兩項(xiàng)聚焦SaCas9的已授權(quán)專利，以及另外兩項(xiàng)描述使CRISPR-Cas9構(gòu)成物得以靶向真核細(xì)胞細(xì)胞核的技術(shù)專利從最初的案件中移除。目前，雙方都在等著看專利官員如何裁決這些舉措�！�