眾所周知，血液制品具有戰(zhàn)略安全價值，是具有特殊性質(zhì)的高風(fēng)險產(chǎn)業(yè)。
血液制品是以人體血液為原料，采用生物學(xué)工藝或分離純化技術(shù)制備的生物活性制劑。一般而言，血液制品主要可以分為人血白蛋白、免疫球蛋白和以凝血因子為代表的相關(guān)產(chǎn)品。
隨著近年來血液制品的快速發(fā)展，加快了對原料血漿的需求，血液制品行業(yè)普遍呈現(xiàn)出供需失衡的緊張局面。
不僅如此，血液制品安全事件在各國相繼發(fā)生，各國政府出臺了各項監(jiān)管政策，加大行業(yè)治理力度，對血液制品行業(yè)產(chǎn)生了深遠的影響。
目前全球僅剩下約20家（除中國外）血液制品企業(yè)。其中CSL、Baxter、Grifols、Octapharma等幾家大型企業(yè)就已占有全球血液制品市場的80%左右。
對于血液制品企業(yè)的發(fā)展來說，漿量越多，規(guī)模效應(yīng)越明顯。但是健康人血漿是稀缺資源，來源受限，因此開發(fā)出的產(chǎn)品數(shù)量越多，血漿綜合利用率就越高，噸漿利潤也越多，企業(yè)的綜合競爭力就越強。
“每一種產(chǎn)品工藝的研發(fā)成功，正是在原有生產(chǎn)基礎(chǔ)上的‘變廢為寶’。”從事血液制品研究開發(fā)的業(yè)內(nèi)人士表示。
“自給自足”仍是夢
我國血液制品行業(yè)于20世紀(jì)80年代中期漸成規(guī)模。目前國內(nèi)共有32家血液制品生產(chǎn)企業(yè)（含1家被收回證書，3家被取締GMP證書），正常生產(chǎn)的僅20余家，血漿采集250噸以上的企業(yè)僅有上海萊士血液制品股份有限公司、華蘭生物工程股份有限公司等6家企業(yè)，行業(yè)較為分散。
與國內(nèi)相比，國外血液制品行業(yè)由于經(jīng)歷了較長時間的發(fā)展，并購貫穿著行業(yè)發(fā)展主線，規(guī)模效應(yīng)、寡頭壟斷格局凸顯。在國家職能部門和行業(yè)協(xié)會的嚴(yán)格監(jiān)管下，歐美國家允許原料血漿和血液制品的進出口，供需處于相對平衡，行業(yè)已進入較為成熟的發(fā)展階段。
從血漿綜合利用度來看，國內(nèi)血液制品企業(yè)生產(chǎn)水平參差不齊，血漿綜合利用度偏低，經(jīng)濟收益率遠低于發(fā)達國家。國內(nèi)企業(yè)每百噸血漿創(chuàng)造約1.5億元的利潤，而國外每百噸血漿可創(chuàng)造9億元左右的利潤。
再來看產(chǎn)品品種。國外大型企業(yè)目前已經(jīng)從人血漿中分離出30種左右的產(chǎn)品，其中凝血因子類占主導(dǎo)地位。除了國內(nèi)現(xiàn)有的品種外，還有人凝血因子IX、XIII，血管性血友病因子等，球蛋白類產(chǎn)品多達十幾種。
反觀國內(nèi)，最先進的企業(yè)最多只能分離出11種產(chǎn)品，一般的只有3~6種，且以人血白蛋白為主導(dǎo)。像利潤率低、技術(shù)要求高的產(chǎn)品，比如凝血因子類產(chǎn)品，則甚少有企業(yè)生產(chǎn)，且每年產(chǎn)量很少。而這類產(chǎn)品很多都沒有替代品，所以一旦出現(xiàn)短缺，相關(guān)患者就有性命之虞。
產(chǎn)品品種的差異往往取決于血漿分離技術(shù)的先進性。血液制品血漿蛋白的分離主要采用低溫乙醇法，并部分結(jié)合柱層析純化的方法。與低溫乙醇法相比，層析法對血液制品的優(yōu)勢主要體現(xiàn)產(chǎn)量的提高和產(chǎn)品種類的增加上。
目前，國外最為普遍的是采用低溫乙醇法（美國的生產(chǎn)廠家多以改良的低溫乙醇Cohn6法為基礎(chǔ)，歐洲的生產(chǎn)廠家則以N-K法為基礎(chǔ)來組織生產(chǎn)）結(jié)合柱層析純化的方法，甚至在生產(chǎn)的全過程采用層析法。
比如，CSL公司實現(xiàn)了低溫乙醇工藝結(jié)合層析工藝的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，完全實行自動化控制，成為全球最大的層析法生產(chǎn)的白蛋白基地，其產(chǎn)品純度可達到99. 5%。
國內(nèi)雖然也對層析工藝進行了一定的研究，比如上海萊士、華蘭生物、綠十字等企業(yè)，也有一些企業(yè)將層析技術(shù)運用到人血白蛋白、球蛋白等主要產(chǎn)品的純化中，但是卻沒有一家企業(yè)在生產(chǎn)的全過程中采用層析法。
自1975年起，世界衛(wèi)生組織就倡導(dǎo)每一個國家的血液及其衍生產(chǎn)品應(yīng)該自給自足。然而到目前為止，在全血、血漿和血液產(chǎn)品上實現(xiàn)真正意義自給自足的國家只有美國。
在當(dāng)前我國原料血漿供應(yīng)持續(xù)緊張、分離提取技術(shù)有限、血液制品價格居于高位的情況下，本屬于高科技領(lǐng)域的血液制品企業(yè)無奈地成為資源型企業(yè)，誰擁有更多的漿站、獲取更多的原料血漿，就能獲得更大的生產(chǎn)與發(fā)展空間。
在血液制品自給自足的道路上，我們已越走越遠。
研發(fā)力亟需政策“升級”
自2001年起，國家就不再批準(zhǔn)新的血液制品生產(chǎn)企業(yè)。血液制品行業(yè)因此具有了特有的封閉性，在某種程度上看似是享受“特殊待遇”。
綠十字（中國）生物制品有限公司質(zhì)量保證室總監(jiān)楊雪瑤向《科學(xué)新聞》介紹，目前行業(yè)內(nèi)32家企業(yè)，絕大多數(shù)都以人血白蛋白和靜注人免疫球蛋白為主要產(chǎn)品。市場上對這類藥品的需求量很大，盈利比較明顯，“支撐企業(yè)的生存是沒有問題的”。
換句話說，企業(yè)即便沒有很強的研發(fā)能力，“粗放式”的生產(chǎn)依然可以參與市場并謀取“暴利”，整個行業(yè)仿佛都處于養(yǎng)尊處優(yōu)的狀態(tài)。
然而，事實真是如此嗎？業(yè)內(nèi)人士向記者吐露了企業(yè)的種種無奈。
由于歷史原因，“高監(jiān)管”一直是血液制品行業(yè)受到的“特別優(yōu)待”。
為了強化監(jiān)管，政府出臺了一系列新的舉措和法規(guī)，如駐廠監(jiān)督員制度、實名身份證識別、指紋/條形碼甄別、更換新供漿證、嚴(yán)格的屬地化管理、采漿全程視頻監(jiān)控、所有成品批簽發(fā)制度、單采漿站GMP管理規(guī)范以及血漿窗口期追溯篩選等。
這些法規(guī)在規(guī)范與凈化行業(yè)、市場方面起到了積極的作用，但也給血液制品企業(yè)的發(fā)展帶來了一定影響。比如，政策規(guī)定血漿在一個企業(yè)使用過就不能繼續(xù)在其它血液制品企業(yè)使用，且同一集團企業(yè)和不同企業(yè)之間就生產(chǎn)組分進行轉(zhuǎn)移和/或委托加工的政策尚未明確。這樣一來，缺乏足夠提取技術(shù)的企業(yè)的血漿利用率很低，制約著血液制品的綜合利用。
不僅如此，繁瑣的審批程序也令企業(yè)望而卻步。本來血液制品的新品種研發(fā)就面臨著創(chuàng)新投資大、周期長、風(fēng)險高等因素，再加上對技術(shù)革新要求高，監(jiān)管異常嚴(yán)，比如企業(yè)由于GMP改造，估計就有幾年不能正常生產(chǎn)。不光對一些主要設(shè)備、工藝參數(shù)有極為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，甚至一些很微小的變化都要進行監(jiān)督審批。對此，血液制品企業(yè)感到很無奈。
與國內(nèi)不同的是，國外對企業(yè)的研發(fā)更多表現(xiàn)為鼓勵與扶持。比如在澳大利亞，血液制品都是由政府投資，免費提供給病人，且每年的費用投入增長率為11%。還有相當(dāng)一部分政府機構(gòu)與學(xué)術(shù)團體，為保證血液制品的質(zhì)量提供技術(shù)支持。
成本居高不下也成為企業(yè)研發(fā)動力不足的掣肘。
不同于普通藥品生產(chǎn)，血液制品生產(chǎn)成本中原材料成本的比重占到總成本的65%~80%（而普通藥品僅占10%~20%）。這不僅是因為漿源有限，需要給予獻漿員一定的經(jīng)濟補償，也是因為嚴(yán)格的行業(yè)質(zhì)控使得漿站運營費用及血漿處理費用居高不下。
盡管困難重重，但是仍有一些企業(yè)主動尋求突破，逆流而上，在研發(fā)的道路上披荊斬棘。
上海萊士、華蘭生物等龍頭血液制品企業(yè)在擴大漿源總量的同時，積極研發(fā)血液制品新品種；華北制藥股份有限公司已成功研發(fā)出重組產(chǎn)品的下游原料；云南沃森生物技術(shù)股份有限公司等通過并購介入血液制品行業(yè)后，帶來了強大的后續(xù)研發(fā)和技術(shù)儲備能力。
以載脂蛋白（APOAI）為例，作為一項國際領(lǐng)域的創(chuàng)新，目前國外僅有一兩家企業(yè)在從事這方面的研發(fā)。
從2006年起，上海萊士研發(fā)團隊就開始研發(fā)載脂蛋白的制備。目前已經(jīng)進入動物試驗階段，并獲得了多項發(fā)明專利。
“簡單地說，用了這種產(chǎn)品，因冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致需要安裝支架的可能性要降低。”上海萊士血液制品股份有限公司副總經(jīng)理陸暉博士介紹，安裝支架后除了需長期服藥治療外，還存在再堵塞的風(fēng)險。載脂蛋白對于預(yù)防、治療因動脈粥樣硬化引起的心血管、腦血管等疾病有很好的效果。
“在產(chǎn)品研發(fā)方面，我們所關(guān)注的就是國內(nèi)沒有的、且關(guān)系我國重大疾病的藥品開發(fā)。”陸暉表示。
產(chǎn)品線是否豐富，決定了血液制品企業(yè)是否具備進一步增強競爭實力的基礎(chǔ)。
然而，在血漿量有限的當(dāng)下，企業(yè)除了加快自身的技術(shù)研發(fā)，更迫切的是需要主管部門引導(dǎo)并促進有生產(chǎn)條件的企業(yè)之間實現(xiàn)技術(shù)轉(zhuǎn)移，尤其是那些長期短缺的產(chǎn)品，以盡可能地提高血漿的綜合利用率，保障短缺產(chǎn)品的供應(yīng)，促進行業(yè)內(nèi)部的資源整合。
不可觸及的“安全紅線”
與其他藥物不同，血液制品的研發(fā)涉及的內(nèi)容層面很多，每一個品種的開發(fā)都必然涉及到原料血漿的合法來源及病毒去除/滅活的研究。也就是說，每個血液制品企業(yè)必須要把安全性放在首位。
從最初的原料血漿采集、檢測，到除菌和消毒工藝，再到病毒去除/滅活措施，最后到產(chǎn)品放行環(huán)節(jié)的風(fēng)險控制，安全防控貫穿始終。
對血液制品產(chǎn)業(yè)源頭的漿站的管理，國家主要通過對漿站的GMP認(rèn)證、漿點的安全措施及全自動單采血采漿機的使用、窗口期追溯檢疫、病毒安全檢測等方面作出相應(yīng)的規(guī)定，最大限度地把好第一道門檻。
在從血漿到產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中，從20世紀(jì)90年代后期便引入病毒滅活工藝。在滅活技術(shù)中，對于白蛋白普遍采用巴氏法是最為理想的滅活方法，即在適當(dāng)保護參與下，對白蛋白溶液進行60℃、10小時的處理。
對于其它制品，則根據(jù)制品的不同特性采用SD處理法、低pH溫育法、干熱法或β-P/UV法等。
為了保證滅活的完善，除巴氏滅活法外，在采用其它方法時，傾向于采取雙滅活措施，力求脂包膜病毒、非脂包膜病毒或細小病毒都能夠被滅活。
從人體來，再回到人體，對血液制品的安全無論要求多高都不為過。上海萊士便是血液制品行業(yè)中的“安全模范”。
在血漿采集時，上海萊士在身份認(rèn)證方面進行多重識別，除了獻漿員基本的信息管理之外，還采用掌紋掌靜脈識別。通過紅外線識別掌靜脈紋路，漿源源頭安全性更高。
在生產(chǎn)安全性方面，上海萊士是國內(nèi)唯一采用PCR技術(shù)對原料血漿、中間產(chǎn)品、終產(chǎn)品進行HBV-DNA、HCV-RNA、HIV-RNA病毒檢測的企業(yè)。從血漿到成品，國家規(guī)定進行3次病毒檢測，而上海萊士則要經(jīng)過8次病毒檢測。
正是這樣嚴(yán)格的質(zhì)檢程序，保證了公司產(chǎn)品的安全性。到目前為止，上海萊士的產(chǎn)品從未出過一起安全事故。“我們首先考慮的就是安全性。”上海萊士血液制品股份有限公司技術(shù)審計及項目總監(jiān)夏志高博士說。
對安全嚴(yán)苛，就是對生命負責(zé)。以“生命線”作為運行與發(fā)展的預(yù)設(shè)，不僅是血液制品企業(yè)肩負的社會責(zé)任，更是其努力前行的方向�！�