腫瘤是全球性的公共衛(wèi)生問題。我國新發(fā)惡性腫瘤超過300萬例，每年因惡性腫瘤死亡病例高達210萬。在致死人數(shù)最高的10大惡性腫瘤中，消化系腫瘤占了5個，發(fā)生率占人體實體腫瘤近60%，嚴重危害人民健康。其中，我國胃癌發(fā)病人數(shù)約占全球的42%。
預警、診斷、療效監(jiān)測
盡管近年來，我國在胃癌研究中取得了重大進展，但仍未能改變病人治療效果不佳、死亡率始終不減的現(xiàn)狀。究其原因，主要是病因不清、手段有限、療效不佳，導致胃癌難以有效預警，早診率低，晚期預后極差。而這些原因，歸根結底是目前胃癌仍然缺乏有效的腫瘤標志物。而且我國目前在胃癌的診療實踐中使用的分型分級體系及絕大多數(shù)治療方案均是建立在歐美人群的臨床研究基礎之上，由于國人疾病發(fā)病率、人群特征、遺傳藥理學等因素與歐美不同，導致我國病人接受這些治療時在劑量耐受、藥物毒副作用等方面表現(xiàn)出很大的異質性，難以取得良好的早診效果，維持穩(wěn)定的療效。
腫瘤標志物的作用是什么呢？首先，是預警。就是在病變還沒有變成腫瘤時，找到一些提示腫瘤即將發(fā)生的標志物，哪怕這種標志物的假陽性率稍高一點。第二，診斷。當病變成為腫瘤之后，我們利用標志物去診斷它。第三，療效監(jiān)測。就是有一個很好的標志物可以判斷療效，不管是手術還是化療。腫瘤治療過程中，X線片、CT等影像學手段往往難以反映腫瘤的變化，對于療效判斷的靈敏性低，不能用于早期判斷療效。目前還沒有能夠準確反映療效的基因、蛋白、代謝產(chǎn)物、菌群等標志物。
從實驗室走向臨床
一直以來腫瘤標志物都是西京消化病醫(yī)院的主要研究方向。腫瘤標志物研究工作從近40年前開始，一直延續(xù)到現(xiàn)在，也是內科、外科、病理科多年的工作積累，更是在973項目等多個國家級基金的支持下，和多家醫(yī)院及大學合作的結果。
研究團隊在胃癌相關工作中，建立了包括175個分子的胃癌惡性表型調控網(wǎng)絡，提出了胃癌“三級四步”的序貫預防策略，榮獲國家科技進步一等獎。牽頭的國家臨床醫(yī)學中心建立了覆蓋40025人的甘肅省武威胃癌高發(fā)現(xiàn)場。在此基礎上建立了整合胃癌高危人群、癌前病變、早期癌、進展期和晚期胃癌在內的不同隊列人群及其樣本庫，已獲得16萬余份血清、尿液和組織標本。研究人員希望利用臨床醫(yī)學中心這個平臺，把一些不太成熟的候選標志物繼續(xù)進行優(yōu)化。把成熟的標志物，通過臨床中心多個研究單位進行驗證，并提交國家食品藥品監(jiān)督管理局，最終把它做成試劑盒。
提起消化道腫瘤標志物，我們首先想到的是癌胚抗原（CEA）。CEA在多種消化道腫瘤中都有不同程度的升高，陽性率最高者為結直腸癌。CEA是消化道惡性腫瘤中應用最廣泛的一種標志物。其他惡性腫瘤如肺癌、乳腺癌、骨肉瘤、結腸息肉、腎功能不全以及吸煙、妊娠等CEA 都可升高。雖然CEA對胃腸腫瘤的診斷不理想，在胃癌中陽性率很低，但CEA的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)是一個里程碑的事件。
研究人員曾在胃癌方面開展了一系列的標志物的臨床驗證。目前胃癌缺乏理想的標志物用于診斷，常用的CEA在胃癌的陽性率不到20%，它在早期胃癌中的陽性率小于10%。
我們利用最傳統(tǒng)的單克隆抗體進行篩選，樊代明院士早在1985年就發(fā)現(xiàn)了我們一直在深入研究的MG7抗體。我們對423例病人的免疫組化染色，可以看到在CEA染色陰性或者弱陽性病人中，發(fā)現(xiàn)很多的MG7可以達到明顯陽性，提示它具有明顯優(yōu)勢。在血中我們也建立了酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）和膠體金檢測系統(tǒng)，轉讓公司去開發(fā)，現(xiàn)在這個ELISA的試劑盒已經(jīng)完成，我們正在做臨床試驗。
腫瘤標志物新發(fā)現(xiàn)
近年來發(fā)現(xiàn)某些基因的甲基化可以作為腫瘤的標志物， 如Septin9是負責細胞運動的分子，但臨床發(fā)現(xiàn)可以看到甲基化的 Septin9在大腸癌中的特異性達90%以上，靈敏度在70%以上。我們進一步思考，為何不嘗試在和腸同一個胚胎起源的胃中看看，甲基化Septin9是否也有類似的升高。經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)Septin9的表達量也明顯高于CEA，尤其在I期胃癌，其靈敏度是CEA的3倍。
作為樊代明院士“十二五”牽頭的國家973項目的合作單位，香港中文大學的沈祖堯校長和于君教授在胃癌相關的甲基化基因方面做了很好的工作。我們對其特異性和靈敏度都核實的協(xié)作RNF180經(jīng)過200例以上的胃癌病人驗證發(fā)現(xiàn)RNF180的陽性率在50%左右，如果和前述Septin9加在一起進行聯(lián)合檢測，靈敏度可以達到67%，特異性稍有下降。而且對早期癌的診斷也有一定效果，大概近1/3。
在上述工作的基礎上，我們2016年有幸獲得了國家“十三五”重點專項，由15個單位和5家企業(yè)共同參與，這個項目是以胃癌為主，還有食管癌、大腸癌的標志物驗證研究，主要聚焦于消化道腫瘤的早診、治療敏感性和復發(fā)轉移方面的標志物，這些分子已經(jīng)經(jīng)過很多臨床樣本驗證，要在這個項目里開展多中心大規(guī)模的驗證工作。這個工作是多家單位和我們實驗室、樣本庫、內科、外科、病理科的整合研究。
我們應利用整合醫(yī)學的理念，專注于新胃癌標志物的篩選驗證研究，切實開展標志物的轉化研究，最終開發(fā)胃癌聯(lián)合標志物檢測系統(tǒng)的高�，F(xiàn)場普查和臨床驗證，開展胃癌聯(lián)合標志物檢測試劑盒的大規(guī)模高危人群普查和臨床應用研究�！�