引人注目的癌癥免疫療法的頭條新聞在2017年幾乎每季度都會出現(xiàn)。2018年春天，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了一種抗體，這是第一種基于腫瘤基因生物標志物而不是人體內某個位置的癌癥治療方法。夏秋兩季批準了治療各種類型白血病和淋巴瘤的嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法。這些備受關注的癌癥免疫療法的問世，向正在進入這一領域的那些人們顯示出在學術、臨床和工業(yè)研究方面的巨大就業(yè)機會。
紐約市Memorial Sloan Kettering癌癥中心免疫原性和精準腫瘤學平臺主任醫(yī)師科學家Timothy Chan說：“我們正處在科學的十字路口。”“僅僅在幾年前，癌癥基因組學和免疫學還是各自獨立的領域，”他說。“隨著免疫療法有效性的證實以及癌癥基因組和突變對其作用影響的認識，情況發(fā)生了改變。”結果是精準免疫腫瘤學領域的復興與整合。“這是癌癥研究中發(fā)展節(jié)奏最快、最活躍的領域之一，”Chan表示，“因為它處在各個領域的交叉點上，正是突破發(fā)生的地方。”
北京大學生命科學學院北京高級基因組學創(chuàng)新中心首席研究員張澤民教授表示，免疫腫瘤學是由數據驅動的，對信息學家的需求量很大。張教授提出，由于他們經常有來自不同領域的許多合作者，“生物信息學家在互通領域以獲得真正新穎的發(fā)現(xiàn)方面處于最佳位置。”
當前景況與新方向
最近對免疫治療的批準有兩個方面：免疫檢查點阻斷療法使用抗體來對抗腫瘤細胞的防御策略；CAR T細胞通過生物工程T細胞受體靶向并殺死癌細胞。目前免疫腫瘤學的許多研究都集中在改進這些治療方法上，例如，通過發(fā)現(xiàn)新的免疫治療靶點以及識別預測患者反應的生物標記物。
Chan表示：“在提高治療效果方面，我們還有很多要學習的東西，免疫療法不是魔法，它只是另一個規(guī)則尚不明確的癌癥治療體系。”此外，由于包括多種免疫療法、傳統(tǒng)化療和放射療法在內的聯(lián)合治療在臨床上很有前景，研究人員正在努力開發(fā)基于全新策略的新的免疫療法。
Chan的實驗室利用基因組分析鑒定新抗原新肽，這種新肽只在癌細胞累積造成的突變引起的腫瘤中發(fā)現(xiàn)。按照Chan的說法，新抗原有兩個優(yōu)點：第一，它們看起來對免疫系統(tǒng)很陌生；第二，它們不出現(xiàn)在正常細胞中。新抗原的外來性意味著基于新抗原的治療可以誘導強烈的特異性抗腫瘤反應。這些反應可能只針對腫瘤而不是正常組織，因此毒性很低。Chan領導的小組的另一個重點是基于對病人腫瘤進行測序所確定的新抗原的個性化疫苗。“靶向疫苗有很大的前景，”Chan說，“并且可以與免疫檢測點抑制劑結合使用。”
免疫療法更加精確的應用和新方法的發(fā)展需要了解個體患者和腫瘤的詳細免疫狀況。張教授團隊正在超越腫瘤樣本的批量測序，如今正在對單個細胞進行基因組學研究。腫瘤組織是多種細胞類型和狀態(tài)的混合體，因此張教授和其他人正在描述單個腫瘤中數千個細胞的單個基因組、表達模式和突變狀態(tài)。通過與配對正常組織的細胞作比較，研究人員得到了腫瘤環(huán)境的詳細分子圖，包括對免疫治療反應至關重要的T細胞的類型以及活性水平。“單細胞分析幫助我們找到新的基因組模式和生物標志物，告訴我們腫瘤相關T細胞的功能狀態(tài)，”張教授說，“這種類型的分析是生物醫(yī)學中最令人興奮的發(fā)展之一，它將推動癌癥免疫治療未來的研究。”
張教授的工作與Liselotte Brix從癌癥基因組學家那里聽到的關于該領域前沿研究的信息不謀而合。Brix是Immudex的首席科學官與共同創(chuàng)始人，Immudex是一家總部位于丹麥的小公司，為特定疾病的T細胞研究和診斷提供試劑和工具。她說：“研究人員正在使用新技術來直接觀察腫瘤，以確保免疫療法能引起腫瘤治療的有效反應。”她說，在臨床證據的支持下，對生物標記物的需求很大，以確定哪些患者可能對治療有反應，并同時監(jiān)測治療進展。為了使他們的工作更有效率，科學家們有興趣開發(fā)多種檢測方法和臨床試驗，以便就諸如T細胞類型、特異性和激活水平等多種因素同時提供信息。“這個想法，”她說，“正在把生物標志物從僅僅是研究工具變成一種使免疫療法更具個性化的方法。”
總的來說，癌癥基因組學正變得更具可編譯性，并且正朝著“給病人帶來效果”的方向發(fā)展，Jean Claude Zenklusen說，他負責領導美國國家癌癥研究所（NCI）和美國國家人類基因組研究所發(fā)起的癌癥基因組圖譜（TCGA）項目。例如，TCGA從11000名患者的樣本中提取33種腫瘤類型的基因組數據，通過發(fā)表一系列論文并舉辦研討會，完成了2018年版本。來自NCI癌癥基因組學中心（CCG）的未來資源，負責監(jiān)督TCGA和其他活動，將支持更注重可編譯性的研究，包括數據庫，其中包含與患者供體結果相關的臨床樣本的基因組信息。CCG也正在開發(fā)細胞系，這些被培養(yǎng)的細胞系用來代表體內的腫瘤行為，以及有助于研究人員理解腫瘤行為并將所得數據應用于診斷、治療和治愈的計算方法。
TCGA數據是許多免疫腫瘤學假說和發(fā)現(xiàn)的基礎，仍然可以用于研究。“TCGA是一個有效的基因組資源模型，”Zenklusen說，“但決不能把整個果子都用來榨汁。”CCG將從癌癥基因組中“榨取”更有臨床意義的信息，從分子水平上理解基因和突變是如何驅動癌癥發(fā)展，以及判定對治療的反應。Zenklusen表示，CCG還將繼續(xù)與國際癌癥基因組聯(lián)盟合作。他補充說，即使是與其他國家開展的小型項目，也會提供有關遺傳背景和文化因素（如飲食）如何影響癌癥發(fā)展的重要信息。全球癌癥基因組學研究也有助于我們了解某些腫瘤類型在地理上的多發(fā)點。
培養(yǎng)技能與尋找商機
Zenklusen說，青年職業(yè)科學家在基礎和臨床研究以及小型和大型工業(yè)領域都有機會。想要參與大規(guī)模項目（如CCG倡議）的研究人員應該去看看政府和學術實驗室。他建議，要利用基因組學資源造�；颊�，可以考慮進行臨床試驗的研究型醫(yī)院；要將發(fā)現(xiàn)轉化為診斷工具和藥物，在生命科學行業(yè)尋找機會。
Catherine Sabatos-Peyton鑒于將科學發(fā)現(xiàn)轉化為臨床實踐的回報，極力推崇在工業(yè)界開展職業(yè)生涯。她在博士和博士后項目以及諾華收購的一家初創(chuàng)公司研究了T細胞，包括檢查點抑制劑的作用。憑借自己的基礎研究背景，她現(xiàn)在是諾華生物醫(yī)學研究所（NIBR）的探索性免疫腫瘤學主任。她的團隊致力于新的免疫調節(jié)療法。他們的方法是對腫瘤進行詳細的研究。她說：“我們正在研究腫瘤的微環(huán)境，通過觀察抑制信號以及細胞和分泌蛋白來保護腫瘤不受免疫反應的影響。”
SabatosPeyton說，NIBR類似于一個學術機構，因為科學家可以對一個主題進行深入的基礎研究，例如潛在治療目標的有效性。但有時，他們也有便利條件去觀摩他們正在進行的研究投入臨床試驗甚或病人的治療狀況。
在招聘時，Sabatos-Peyton尋找在各自的領域有著深厚知識并將這些知識應用于編譯研究能力的科學家。諾華使用了一個與來自許多學科的團隊合作的模式，包括遺傳學、免疫學、信息學和化學，所以Sabatos-Peyton建議通過“學習良好的基礎研究和科學質疑技能”來為工業(yè)職業(yè)生涯做準備。青年職業(yè)科學家可以通過NIBR博士后項目獲得行業(yè)經驗。她解釋說，該項目的目標與學術博士后的目標相同，“發(fā)表文章和發(fā)展獨立工作的能力。”她說，NIBR博士后要么繼續(xù)服務于工業(yè)界，要么返回學術界。對于已有成果的免疫腫瘤學研究人員來說，學術—行業(yè)合作關系是一個使研究成果更接近臨床應用的機會。
Sabatos-Peyton說，免疫腫瘤學將在未來提供很多就業(yè)機會。“臨床上的成功令人興奮，”她說，“但仍然有限。當涉及到免疫治療和患者在分子水平上的反應時，我們有更多的生物學知識需要了解。”
對于所有科學家來說，Zenklusen建議進行扎實的基礎科學訓練。他提醒說，不要過早地專攻，因為由于新技術、新發(fā)現(xiàn)，甚至是研究領域的出現(xiàn)，科學在不斷地發(fā)展變化。正如Zenklusen自己的職業(yè)生涯所顯示的，適應性是一種力量。他擁有化學家的教育背景，但他說：“20年前我學到的任何技術都是過時的。”教育中最重要的因素是可以應用于任何領域的可靠的科學基礎訓練，他認為：“通才可以從一個領域遷移到另一個領域。”
Zenklusen并不是唯一一個通過在不同領域之間變動來提高靈活性的專家。張教授表示，那些能夠從濕實驗室分析中提取樣本，進行干實驗室數據分析的多功能團隊成員，由于他們的各種技能，將會越來越受到重視。“下一波研究人員，”他說，“將會是精通生物和計算兩種語言的人。”Zenklusen表示同意。“你不必成為癌癥基因組學各個方面的專家，”他說，“但你需要熟悉所有方面。”
Brix說，小公司里的科學家需要非常多才多藝。Immudex研究人員不僅必須了解他們正在開發(fā)產品的科學細節(jié)，還必須了解將這些產品推向市場的過程，包括制造、營銷和成本。她說：“工業(yè)需要有創(chuàng)造力的科學家，他們能夠在整個發(fā)展過程中克服挑戰(zhàn)。”
在一家小公司里，人們會身兼數職，Brix說：“這一刻我和科學家討論新的研發(fā)，下一刻我會是在研究市場營銷、銷售或監(jiān)管問題。”大公司的科學家通常不擔心這些問題，因為有專家或整個部門在處理這些事務。然而，Brix說，“在一家小公司里，你對進入市場的產品有更直接的影響”——她開玩笑說，盡管你可能還得把垃圾拿出來。
對于有志進入工業(yè)界的年輕科學家，Brix建議可以先在一家小公司實習或兼職。她說：“這是一種很好的方法，可以用來發(fā)現(xiàn)你是否能適應不斷變化的環(huán)境。”她說：“如果你想經營自己的公司，就開始吧。”你的想法和商業(yè)發(fā)展計劃需要資金和保護。如果需要，請找一個能在這些方面提供幫助的合作伙伴。”
為將來做準備：迎接新技術和數據
不管職業(yè)道路如何，有一件事是肯定的：新技術將繼續(xù)為癌癥基因組學和免疫治療帶來越來越多不同類型的數據。“能夠處理大量數據至關重要，”Chan強調說。學生和博士后應該利用他們的培訓時間，獲得廣泛的經驗與大規(guī)模數據。“在編譯工作中，”他說，“你在培訓中獲得的工具和經驗越多越好。”他建議，熟悉數據分析方法，并采用最佳實踐方法，比如，如何正確規(guī)范數據。不再受訓的科學家可以通過嘗試該行業(yè)的工具、與同事互動（例如，在基因組學核心機構中）以及參加短期課程和研討會，在工作中學習基因組分析。
張教授說，那些預測技術進步并考慮如何應用他們所產生的數據的科學家們正處于探索的職業(yè)生涯中。“作為信息學人員，我期待著新技術的出現(xiàn)，它將產生大量的數據。”科學家能夠快速地處理新數據，并將其添加到現(xiàn)有的信息位置，從而以一種促進該領域發(fā)展的方式來觀察模式、相似性和差異。“我們最好的項目結合了來自不同技術的數據，”他說。
張教授注意到了對生物學和信息學雙重經驗人員的格外關注。他經常接到尋找生物信息學家招聘人員的電話。“他們到處打電話，”他說，“大型制藥公司、小型初創(chuàng)企業(yè)、臨床實驗室和研究團隊，具有生物學和計算專業(yè)知識的研究人員需求量很大，而且能夠擔任領導角色。”“如果你想從事信息學的職業(yè)，你將會有一個光明的未來。”■
Chris Tachibana 是美國西雅圖和丹麥哥本哈根專題的科學作家。
鳴謝：“原文由美國科學促進會（www.aaas.org）發(fā)布在2018 年3 月22 日《科學》雜志”。官方英文版請見https://www.sciencemag.org/features/2018/03/
cancer-genomics-and-immunotherapy-opportunities-intersection。