100余年來，全球用于阿爾茨海默病臨床治療的藥物只有5款。過去20余年間，超過320個進入臨床研究的藥物宣告失敗。
這是一個被視為臨床試驗“百慕大”的領(lǐng)域，多少醫(yī)學(xué)科研工作者，矢志而來，鎩羽而歸。是什么讓阿爾茨海默病如此詭異難纏？面向未來，我們的希望又在何方？
針對這些問題，《科學(xué)新聞》專訪上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心主任醫(yī)師肖世富。在長達9年的時間里，他先后牽頭完成“九期一®”的國內(nèi)II期和III期臨床試驗，深知其中甘苦，也相信未來充滿希望。
《科學(xué)新聞》：阿爾茨海默病是如何成為臨床試驗“百慕大”的？和其他藥物相比，阿爾茨海默病藥物的臨床試驗有哪些特點和難點？
肖世富：最根本的原因，是阿爾茨海默病本身就是一種多病因的復(fù)雜疾病：遺傳基因、后天環(huán)境因素、生活習慣、飲食、社會交往都有可能影響這種疾病的發(fā)生和發(fā)展。這給人們認識和處理這種疾病帶來了很大的困難。
對臨床試驗來說，入組患者的選擇是開局的關(guān)鍵一步。但是阿爾茨海默病首先從診斷上就是一個國際難題。因為表現(xiàn)出相似認知障礙的患者，背后是不同的病因和機理，準確篩選出符合要求的阿爾茨海默病患者，是我們面臨的第一個挑戰(zhàn)。
目前國內(nèi)常用的阿爾茨海默病診斷工具仍然是MRI（顯示腦萎縮和腦室擴大）、PET檢查（發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白在大腦沉積，尤以額、顳葉為主）。一些較為先進的診斷方式，如腦脊液檢查、Aβ示蹤劑等，在國內(nèi)都尚未得到臨床推廣，這是我們亟待提高的一個方面。
此外，判斷一款阿爾茨海默病藥物的療效究竟如何，一直以來缺乏特別客觀的指標。因為阿爾茨海默病的病因和癥狀很復(fù)雜，人類的大腦和意識更加復(fù)雜。而且阿爾茨海默病患者往往喪失了自知力，很難描述自己的感受，告訴別人服藥是否見效，很多時候只能依靠照料者的觀察、描述和反映——這也是沒辦法的辦法。
目前全世界唯一認可的客觀評估標準就是神經(jīng)心理測試，通過類似于考試的方法，來檢驗患者的認知功能。
最后，阿爾茨海默病臨床試驗對臨床醫(yī)生的經(jīng)驗要求很高。同時普通大眾對臨床研究也有誤解，很多人不愿參加臨床試驗。
《科學(xué)新聞》：可否介紹一下您牽頭的“九期一®”臨床試驗，在開展過程中有哪些問題和挑戰(zhàn)？
肖世富：從2006年“九期一®”獲得臨床批件，到2018年7月III期臨床試驗揭盲，中間經(jīng)歷了10多年。在這十幾年間，人類對阿爾茨海默病的認識有了很多改觀，診斷標準長足發(fā)展，與此同時治療方面卻遲遲沒有突破——這是我們開展這項工作的時代背景。
當初開展II期臨床試驗時，用現(xiàn)在的眼光來看，采用的診斷標準是比較粗糙的。到III期臨床試驗時，我們就更新了診斷標準，最終從1200余例病人中篩選出818例受試者。應(yīng)該說是更加細化和準確的。
通常來說，II期臨床試驗只需3個月，III期臨床試驗只需6個月，但我們II期做了6個月，III期做了9個月。因為我們發(fā)現(xiàn)，藥物到6個月時仍對患者有作用，我們希望最大限度地探索該藥物的效用，所以在倫理允許的情況下盡量延長了臨床試驗的時間。這在當時并不容易，但最后還是做到了。
《科學(xué)新聞》：據(jù)報道稱，今年4月“九期一®” 國際Ⅲ期臨床試驗獲美國FDA批準。為什么要在美國做臨床試驗，目前情況如何？
肖世富：這個藥要走向國際化，就必須在國際上做臨床試驗。目前我們已經(jīng)在歐美國家開展了全球多中心的III期臨床試驗。中國的III期臨床做了818例受試者，預(yù)計國際III期臨床試驗會做到2000例以上。
但據(jù)我所知，受疫情影響，這些臨床試驗應(yīng)該都還未正式開展。
《科學(xué)新聞》：從去年11月“九期一®”上市至今，大半年已經(jīng)過去了，這個藥物在臨床應(yīng)用的效果如何呢？
肖世富：我只能談?wù)剛�人經(jīng)驗。今年上半年由于疫情影響，很多老年人不出來看病了。根據(jù)疫情前開始服藥的病人反饋，跟我們之前臨床試驗的情況大體相似，70%左右的人反映有效果。經(jīng)我診斷的5名病人中，有一名服藥后沒有效果，其他幾人癥狀都出現(xiàn)了或多或少的改善。
像臨床試驗的結(jié)果一樣，每個個體對藥物的反應(yīng)是不一樣的。因為阿爾茨海默病機理更加復(fù)雜，我們目前很難做到像腫瘤藥物那樣通過基因檢測，預(yù)測某個病人是否適合服用這種藥物。
《科學(xué)新聞》：患者服藥后的癥狀改善，一般表現(xiàn)在哪些方面？
肖世富：主要表現(xiàn)在認知能力和行為變化上：有些是沖動、吵鬧甚至傷人的行為有所緩和；有些原本表現(xiàn)比較淡漠的，開始出現(xiàn)笑容等表情；有些人記憶力有所好轉(zhuǎn)，能叫出親人名字了，等等。通常對這些變化，負責看護的家人還是比較敏感的。
但在服藥期間，患者的癥狀也不是一直漸進性改善的，中途也會因為各種原因而出現(xiàn)波動和反復(fù)。
《科學(xué)新聞》：與其他已上市的阿爾茨海默病藥物相比，這款藥物在臨床效果上有哪些優(yōu)勢？
肖世富：經(jīng)過為期9個月的III期臨床試驗，與安慰劑組相比，服用“九期一®”的患者神經(jīng)心理測驗平均得分提高2.54分（滿分75分）。而此前已經(jīng)上市的藥物，平均改善分值在2分左右，所以“九期一®”在阿爾茨海默病患者的認知改善方面還是有一定優(yōu)勢的。
《科學(xué)新聞》：在您的臨床試驗和行醫(yī)過程中，有沒有遇到一些令您印象深刻的典型案例？
肖世富：媒體和大眾都喜歡典型案例，喜歡聽令人振奮的故事。但是我們關(guān)心的不是個案，而是統(tǒng)計數(shù)據(jù)。個別療效很顯著的個體，不能反映這個藥物的整體效果。
事實上最讓我印象深刻的，反而是那些治療效果不理想的病人，他們身上反映的，恰恰是我們對這個疾病和藥物認識的局限。
《科學(xué)新聞》：您給“九期一®”這款新藥打多少分？
肖世富：我不知道這個“打分”指什么。就像剛才說的，患者反饋有效果的比例大概在70%~80%，至少我們知道這個藥確實是有一定療效的。
結(jié)合當前國內(nèi)外阿爾茨海默病藥物效果的整體水平，“九期一®”應(yīng)該說還是不錯的。
《科學(xué)新聞》：“九期一®”為什么可以通過多種靶標和路徑治療同一種疾病？
肖世富：阿爾茨海默病本身就是一種很復(fù)雜的疾病，所以在藥物研發(fā)過程中，我們需要探索藥物在各個機制上對這個疾病的作用。其實很多藥物研發(fā)的過程都是這樣的，科學(xué)家首先關(guān)注到藥物某一方面的機制作用，接下來就要從其他角度開展進一步的探索，比如炎癥反應(yīng)、腸道菌群等。
歷史上，多靶點多機理的藥物并不少見。比如阿司匹林，最初只是一種止痛藥，后來又發(fā)現(xiàn)了抗血小板凝集、解熱鎮(zhèn)痛、治療不孕癥和習慣性流產(chǎn)等作用，近期還有研究顯示它可能預(yù)防腸癌。這個藥至今120多年了，人們還沒有把它探索完；再如口服2型糖尿病藥物二甲雙胍，也可以通過許多種不同機制來控制血糖，包括降低肝葡萄糖生成，減少腸道葡萄糖吸收，改善外周組織對葡萄糖的吸收和利用等；一種常用的阿爾茨海默病藥物美金剛，最初也是用來抗病毒的。
藥物研發(fā)本身就是一個充滿偶然和意外的過程，“九期一®”能通過多種機制改善阿爾茨海默病癥狀，也并非難以想象。
《科學(xué)新聞》：阿爾茨海默病藥物的研發(fā)和臨床試驗，的確還有很多局限性。未來我們有希望真正戰(zhàn)勝這種疾病嗎？
肖世富：我想未來還是有很多希望的。首先就是我們之前提到的，阿爾茨海默病缺乏客觀的療效指標。事實上目前歐美已經(jīng)有一些開始應(yīng)用的方法，比如說觀察治療前后老年斑的病理變化情況、tau蛋白神經(jīng)纖維殘節(jié)的變化等；未來通過人工智能技術(shù)檢查腦萎縮程度，也會更加敏感。我想至少在治療的客觀指標方面，我們的生物標志會越來越多，也會有越來越多的前沿科技成果被應(yīng)用到臨床中。
在治療方面，原來的傳統(tǒng)思路是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)或者抗老年斑來對抗阿爾茨海默病，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)這個效果是有限的。有別于當前的對癥治療為主，未來的研究方向在于尋找切實延緩和阻止這種疾病進展的方法，比如修復(fù)受損的神經(jīng)系統(tǒng)。
最近一段時間，這方面有了很多的重大理論突破。比如星形膠質(zhì)細胞可以原位再生變成神經(jīng)干細胞等，這是不得了的事情。我認為今后最有可能產(chǎn)生突破的還是神經(jīng)干細胞研究，或許這才是逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性疾病的根本方法。