在過去的五年里，隨著幾項針對阿爾茨海默病藥物的大型臨床試驗的失敗，該領(lǐng)域得出了一個明確的結(jié)論：一旦患者已經(jīng)表現(xiàn)出早期癡呆癥的癥狀，這些方法對減緩疾病的進程毫無作用，更不用說逆轉(zhuǎn)了。
“我們現(xiàn)在認為這種疾病是在25年左右的時間里發(fā)展起來的，”華盛頓大學圣路易斯醫(yī)學院認知神經(jīng)學家Eric McDade表示，他參與了一項為期11年的觀察性研究，研究對象是500名具有早發(fā)性阿爾茨海默病風險的遺傳突變患者。
失敗的試驗，以及人們逐漸意識到該疾病會持續(xù)幾十年，已經(jīng)把整個領(lǐng)域重置——開發(fā)和測試可以更早使用的干預措施，發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白錯誤折疊和tau蛋白以外的新靶點，并資助大型、跨學科的大數(shù)據(jù)合作。
在神經(jīng)炎癥作用的理解、新的生物標志物和研究工具方面取得的進展，以及大量研究資金的涌入，意味著現(xiàn)在是進軍阿爾茨海默病領(lǐng)域的好時機。正如歷史所表明的那樣，沒有任何簡單的答案，只有通過大規(guī)模的合作才能取得進展，而這些合作需要大量的團隊合作和堅持不懈的毅力。
“大多數(shù)考慮過淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病中作用的人都知道，我們還需要確定不同的干預方式，”同時兼任顯性遺傳阿爾茨海默病網(wǎng)絡試驗單元（DIAN-TU）副主任的McDade說。DIAN-TU是一個全球性的合作項目，其將研究獨特的早發(fā)型疾病高風險人群的研究人員聯(lián)系在一起。“現(xiàn)在是進行阿爾茨海默病研究的最佳時機。”
多方面的疾病，多種方法
全世界有4700萬人患有阿爾茨海默病及相關(guān)的癡呆癥，預計這個數(shù)字在未來20年內(nèi)將翻一番。到目前為止，衰老是罹患阿爾茨海默病的最大風險因素——如果每個人都活到85歲，每兩個人中就有一人會患癡呆癥。迄今為止，阿爾茨海默病的研究和藥物發(fā)現(xiàn)大部分都集中在淀粉樣蛋白錯誤折疊和tau蛋白上，它們在大腦中聚集形成斑塊（淀粉樣蛋白）和纏結(jié)（tau蛋白）。但身體清除黏性蛋白質(zhì)的嘗試也可能起作用或?qū)е律窠?jīng)退化。藥物試驗幾乎完全尋求使用針對這兩種蛋白質(zhì)的抗體，試圖攻擊和清除錯誤折疊形式或清除可溶性形式，或抑制產(chǎn)生不良多肽的酶。
位于馬薩諸塞州劍橋市的諾華公司神經(jīng)科學全球主管Ricardo Dolmetsch對該領(lǐng)域的失敗持樂觀態(tài)度，他認為這代表著對阿爾茨海默病的理解取得了重大飛躍。“我們從這些試驗中學到了很多，我們衡量疾病進展的能力也越來越強，”他說。“現(xiàn)在有很多真正令人興奮的實驗要做。”
由于這些實驗涉及生物醫(yī)學科學的幾乎所有可以想象到的角落，因此任何具有生物學或臨床背景，甚至在工程和計算科學方面受過培訓的研究人員都能找到進入阿爾茨海默病研究的方法。僅僅具有神經(jīng)科學和蛋白質(zhì)折疊方面的專業(yè)知識不再是理想的，甚至不再是絕對需要的。
“從職業(yè)角度來說，這是非常令人興奮的，因為我們需要從事生物化學分析和質(zhì)譜分析的人、遺傳學家、細胞生物學家、病理學家以及從事動物研究的人，”位于圣地亞哥的南加州大學阿爾茨海默病治療研究所（ATRI）主任Paul Aisen表示。
進行中的項目
阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會（ADDF）是一家總部位于紐約的非營利性慈善機構(gòu)，其資助的研究項目體現(xiàn)了多樣性。“我們確實看到了各種不同的治療阿爾茨海默病和相關(guān)癡呆癥的方法，”ADDF的科學事務主管Lauren Friedman說。正在探索的領(lǐng)域包括血管系統(tǒng)、表觀遺傳學、神經(jīng)保護作用、突觸健康、免疫和炎癥以及代謝功能障礙等。
神經(jīng)炎癥和蛋白質(zhì)平衡，或細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的管理，是ADDF產(chǎn)品組合中的熱門研究領(lǐng)域。研究蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的研究人員希望找到增強細胞“垃圾處理”系統(tǒng)的方法，該系統(tǒng)能識別錯誤折疊、凝結(jié)的蛋白質(zhì)，并將其咀嚼以供循環(huán)利用。
和其他公司一樣，諾華正在探索炎癥和免疫系統(tǒng)方面的靶點。Dolmetsch指出，該領(lǐng)域剛剛開始對阿爾茨海默病患者大腦中出現(xiàn)的所有激活的炎癥細胞進行分類，并表征它們的各種活動和疲憊狀態(tài)。例如，大腦的守護者小膠質(zhì)細胞衰竭后，開始分泌細胞因子來召集更多的細胞（T細胞、B細胞、巨噬細胞），從而導致慢性炎癥。
這種炎癥對于如手指受傷的臨時反應可能沒問題。但是作為一種慢性狀態(tài)，“它在你的大腦中并不能很好地發(fā)揮作用，”Dolmetsch說。對于神經(jīng)炎癥項目，諾華尋找接受過神經(jīng)科學、免疫學和生物信息學方面交叉培訓的科學家。
位于金斯敦的羅德島大學的喬治和安妮·瑞安神經(jīng)科學研究所研究了大腦健康中未被充分探索的因素，包括血管系統(tǒng)、免疫學、神經(jīng)炎癥以及生活方式和環(huán)境在阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病中的作用。行為神經(jīng)學家John Robinson致力于研究運動如何在改善或預防阿爾茨海默病中發(fā)揮作用的嚙齒動物模型。“阿爾茨海默病的最大風險因素是年齡，”他指出，不幸的是，年齡是無法改變的。“但我們經(jīng)常說，對心臟有益的東西對大腦也有好處。”
阿爾茨海默病研究的另一個蓬勃發(fā)展的領(lǐng)域是用于監(jiān)測疾病的存在和進展的生物標志物和診斷測試的發(fā)展。放射性正電子發(fā)射斷層掃描（PET）示蹤劑使醫(yī)生能夠?qū)颊叽竽X中淀粉樣蛋白和tau蛋白進行成像和測量。其他生物標記物可以通過收集腦脊液進行精確測量。然而，這兩種檢查都是侵入性的，而且PET掃描價格很昂貴。
“我們需要一種血液測試，就像我們對膽固醇進行的（那個）檢測一樣，可以在任何醫(yī)生的辦公室里快速且便宜地進行，”Friedman說。為了促進這種發(fā)展，ADDF與比爾·蓋茨和其他慈善家合作，為診斷加速器項目提供資金。Friedman說，該項目預計在第一輪融資中獲得約1000萬美元。到目前為止，它已經(jīng)資助了血液測試和檢測視網(wǎng)膜淀粉樣蛋白或血管變化的項目，并正在審查使用智能手機或平板電腦監(jiān)測疾病跡象或癥狀的數(shù)字測試應用程序。
大數(shù)據(jù)需要大筆資金
專門用于阿爾茨海默病研究的資金水平從未如此之高。“在過去的幾年里，資金有了顯著的增長，”位于馬里蘭州貝塞斯達的國家老齡化研究所（NIA）老年癡呆癥分會會長Laurie Ryan說。他補充道，美國國立衛(wèi)生研究院專門用于阿爾茨海默病和癡呆相關(guān)研究的資金已從2011年的約4.4億美元發(fā)展到今年的23億美元。
2012年，美國啟動了《防治阿爾茨海默病國家計劃》，并設定了到2025年治療和預防阿爾茨海默病及相關(guān)癡呆癥的目標。為支持國家計劃，美國國立衛(wèi)生研究院開發(fā)了一個研究框架，以便為處于疾病各個階段的個體開發(fā)治療方法。美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)科學部戰(zhàn)略發(fā)展和伙伴關(guān)系辦公室主任Suzana Pentanceska指出，增加的資金和新框架為學術(shù)界和小型企業(yè)的阿爾茨海默病研究人員帶來了許多機會——從基礎研究、發(fā)現(xiàn)研究到治療開發(fā)的所有階段。
其中一個機會是加速藥物合作阿爾茨海默病項目（AMP-AD），這是一個公私合作伙伴關(guān)系，匯集了6個由NIA資助的學術(shù)團隊、4家生物制藥公司和5個非營利組織。由Ryan和Petanceska共同領(lǐng)導的這項為期五年、耗資1.85億美元的合作致力于利用大數(shù)據(jù)的力量和實現(xiàn)快速數(shù)據(jù)分享來發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病的新療法和生物標志物。
NIA要求通過AMP-AD知識門戶和相關(guān)的基于網(wǎng)絡的交互平臺Agora提前發(fā)布數(shù)據(jù)給更廣泛的研究團體，在該平臺上，生物學家可以仔細閱讀一個或多個團隊迄今確定的500個預測目標基因，以及支持這些預測的數(shù)據(jù)。
領(lǐng)導AMP-AD目標發(fā)現(xiàn)部門的負責人Petanceska說，其他實驗室對數(shù)據(jù)的二次使用并沒有禁令。“這使年輕的研究人員能夠利用單個實驗室需要數(shù)年才能產(chǎn)生的資源，”她說。
同樣，ADDF與哈林頓發(fā)現(xiàn)研究所建立了合作伙伴關(guān)系，幫助學術(shù)科學家將他們的好想法轉(zhuǎn)化為可以在臨床進行測試的藥物。兩年內(nèi)最多可獲得60萬美元資助的獲得者將與行業(yè)顧問建立聯(lián)系，以幫助指導他們的研究，通過藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前階段開發(fā)潛在的治療方法。
NIA的另一個創(chuàng)新轉(zhuǎn)化項目——阿爾茨海默病臨床試驗聯(lián)盟（ACTC）于2017年啟動，獲得為期5年近7000萬美元的資助，以加速阿爾茨海默病和相關(guān)癡呆癥治療的研究。ACTC幫助擁有新療法的研究人員與美國35個地點的領(lǐng)先的阿爾茨海默病臨床專家建立聯(lián)系。該項目首先征求想法，然后，對于那些獲得批準的想法，合作將這些想法發(fā)展為NIA R01撥款申請的臨床試驗。
這項工作還促進了具有數(shù)據(jù)共享要求的開放科學。對于關(guān)鍵的臨床試驗，該聯(lián)盟的參與者必須在注冊完成后的12個月內(nèi)提供其患者篩查和隨機化前的數(shù)據(jù)，并在試驗完成、監(jiān)管部門批準后或18個月內(nèi)（以先完成為準）提供其隨機化后的數(shù)據(jù)和生物樣本。Ryan指出，提供這些數(shù)據(jù)不僅是對試驗參與者的榮譽，而且為該領(lǐng)域提供了解決極其復雜問題所急需的信息。“這是一種異質(zhì)性疾病，我們需要盡可能多地關(guān)注數(shù)據(jù)，并盡可能多地集中精力解決問題。”
制藥公司衛(wèi)材（Eisai）將首批治療阿爾茨海默病的藥物安理申（Aricept）推向市場；衛(wèi)材還有兩種抗淀粉樣蛋白化合物正在進行III期臨床試驗，并正在投資進行更多的研究。7月，衛(wèi)材成立了遺傳學引導癡呆癥發(fā)現(xiàn)中心，致力于探索性免疫癡呆癥研究。該中心位于馬薩諸塞州劍橋市，將容納130名員工，包括新員工、實習生和博士后，以及位于劍橋的神經(jīng)科學治療領(lǐng)域的初創(chuàng)公司孵化器。
McDade指出，擁有醫(yī)學博士或博士學位的人才短缺。他們受過必要的醫(yī)學培訓，能夠進行臨床研究、進行臨床試驗和開發(fā)適當?shù)脑\斷測試。他鼓勵任何對該領(lǐng)域感興趣的、初入職場的研究人員去尋找合作者。“這是非常樂觀的，現(xiàn)在是進入這個領(lǐng)域的時候了。”
青睞：多才多藝
專家表示，隨著阿爾茨海默病研究新途徑的出現(xiàn)，研究人員可能來自各種各樣的生物醫(yī)學背景。位于伊利諾斯州芝加哥北部的生物制藥公司AbbVie神經(jīng)科學開發(fā)副總裁Mike Gold指出，他的公司和其他致力于阿爾茨海默病解決方案的公司希望招聘具有分子遺傳學、系統(tǒng)生物學、電生理學、細胞生物學、生物信息學等相關(guān)生物學背景的人才。“你有興趣在放射化學發(fā)展新的診斷配體嗎？你想研究蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化的動物模型嗎？”他問道。“我們有合適的位置給你。”
但這些項目的跨學科和“合作”性質(zhì)要求初入職場的研究人員也要“鞏固他們的軟技能，”Petanceska說。在大型聯(lián)盟中工作的年輕研究人員，如果精通計算生物學家、臨床醫(yī)生或藥物發(fā)現(xiàn)專家的各種語言，將更適合為項目作出貢獻，并最終領(lǐng)導團隊。Friedman也認為，研究人員必須具有很強的溝通技巧。任何科學家都應該能夠?qū)⑺麄兊捻椖康膹碗s性以電梯演講的方式歸結(jié)為為什么它對資助者、投資者、其他科學家和公眾很重要。
“合作是必不可少的，而且將來更是如此，”Robinson說。他建議研究生和博士后盡早實踐合作的藝術(shù)。位于新澤西州伍德克利夫湖的Eisai公司人力資源和企業(yè)傳播執(zhí)行副總裁Neriman Botas表示，練習協(xié)作的一種方法是在開會時擁有“初學者的心態(tài)”。“這意味著你更多地關(guān)注自己不知道的東西，無論你是多么專業(yè)，（嘗試）問問題，在尋求他人意見時保持寬容和尊重。”
同樣，諾華公司的招聘人員也在尋找員工的情緒修復力。Dolmetsch說，對于一個大多數(shù)事情都失敗并且經(jīng)常失敗的領(lǐng)域來說，這些是關(guān)鍵品質(zhì)。
Botas鼓勵申請者為“行為面試”做好準備，即準備好故事和案例，展示他們?nèi)绾卧谘芯可虿┦亢蠊ぷ髦袌猿挚朔䥺栴}的，或者他們?nèi)绾卧趫F隊中協(xié)同工作或借鑒他人的專業(yè)知識來完成工作的。
Gold指出，盡管阿爾茨海默病研究人員面臨著高于平均水平的科學挫折，但對他們來說還是需要權(quán)衡利弊的。“你可以和那些非凡的人并肩作戰(zhàn)，”他說。“我們需要愿意提出不同想法并嘗試完全不同方法的、有創(chuàng)造力的科學家。這需要有勇氣和冒險精神的人。”■
Kendall Powell 是科羅拉多州拉法葉市的自由科學撰稿人。
鳴謝：“原文由美國科學促進會（www.aaas.org）發(fā)布在2019年10月4日《科學》雜志”。官方英文版請見https://www.sciencemag.org/features/2019/10/alzheimers-research-reset。