當(dāng)今世界科技處于重大變革前夜，對(duì)物質(zhì)本質(zhì)、宇宙本源、生命活動(dòng)本質(zhì)的探索是基礎(chǔ)研究取得革命性突破的前兆。因此，科學(xué)研究范式亟需深刻變革。而科學(xué)范式轉(zhuǎn)移的前提是，原有的范式已不能實(shí)現(xiàn)科學(xué)理論的實(shí)質(zhì)性突破，甚至是理論之間多有沖突。
2007年，圖靈獎(jiǎng)得主吉姆•格雷曾提出，信息爆炸迫使科學(xué)家必須將實(shí)驗(yàn)、理論和計(jì)算機(jī)計(jì)算統(tǒng)一起來(lái)，建立起一種新的科學(xué)研究范式，即“第四范式”。研究?jī)?nèi)容由局部走向系統(tǒng)，方法由單一學(xué)科走向?qū)W科交叉，范疇由多層分科走向探索共性。
的確，任何洗心革面的突破，都需要以科學(xué)研究新范式為前提。生命科學(xué)的基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，我們習(xí)慣了在三維空間，即以物質(zhì)靜態(tài)的空間結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。若想揭示生命活動(dòng)本質(zhì)，筆者認(rèn)為，應(yīng)在原有三維的基礎(chǔ)上，加入時(shí)間和能量信息維度，才能更好地揭示生命物質(zhì)和非生命物質(zhì)演變的四維空間運(yùn)行規(guī)律，解析能量信息在其中的網(wǎng)絡(luò)傳遞機(jī)制。
生命體的能量信息網(wǎng)絡(luò)傳遞
在自然界中，能量信息可能總是相伴而行，無(wú)處不在。能量作為生命活動(dòng)的動(dòng)力，不僅賦能構(gòu)成生命體的各種結(jié)構(gòu)，還可以維持體內(nèi)生命物質(zhì)的位移或變構(gòu)等微觀運(yùn)動(dòng)，同時(shí)伴隨體內(nèi)信息的網(wǎng)絡(luò)傳遞。
而信息則是客觀事物之間相互聯(lián)系和相互作用的表征，是創(chuàng)建一切宇宙萬(wàn)物的最基本單位。它不能獨(dú)立存在，其主要的載體形式是能量波，以傳輸和轉(zhuǎn)換實(shí)現(xiàn)信息傳遞。
那么，能量信息在生命體內(nèi)如何運(yùn)轉(zhuǎn)？這很可能也是以特殊生物微波的形式存在（能夠被可視化），調(diào)節(jié)生命物質(zhì)同化和異化，通過(guò)對(duì)立統(tǒng)一矛盾運(yùn)動(dòng)，完成生物大分子間的互作、代謝更新、復(fù)制變異和機(jī)體穩(wěn)態(tài)。
生命活動(dòng)的本質(zhì)是蛋白質(zhì)及其他生物大分子的同化作用和異化作用的對(duì)立統(tǒng)一運(yùn)動(dòng)過(guò)程。在此過(guò)程中，生物大分子以自我更新、自我復(fù)制、自我調(diào)節(jié)的方式維系生命整體活動(dòng)所表征的高智能、自組織、自穩(wěn)態(tài)，新陳代謝、自我修復(fù)、自我繁衍。認(rèn)知生命活動(dòng)本質(zhì)的重大基礎(chǔ)研究就是對(duì)這一過(guò)程進(jìn)行系統(tǒng)全面解析，揭示隨時(shí)間變化而變化的生物大分子結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化特征、瞬時(shí)屬性，以及由此而決定的細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)，探索在不同健康狀況、不同基因結(jié)構(gòu)、不同生活方式和所處不同生活環(huán)境下的人體生物大分子變構(gòu)及細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能狀態(tài)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。
宇宙的本質(zhì)可能就是能量。能量不同的聚集態(tài)構(gòu)成了宇宙的三大組成，即明物質(zhì)、暗物質(zhì)、暗能量，千差萬(wàn)別的明物質(zhì)也是能量不同聚集態(tài)的表征。由此推論，作為生命體的典型代表——人體也是由明物質(zhì)、暗物質(zhì)、暗能量三部分構(gòu)成，由無(wú)時(shí)不在的能量信息的網(wǎng)絡(luò)化傳遞轉(zhuǎn)換機(jī)制調(diào)節(jié)維系生命活動(dòng)。
醫(yī)學(xué)發(fā)展的現(xiàn)實(shí)窘境
如果說(shuō)上述能量信息假說(shuō)為科學(xué)研究新范式提供了目標(biāo)和思路，那么醫(yī)學(xué)領(lǐng)域現(xiàn)實(shí)窘境則催生了科學(xué)研究新范式的轉(zhuǎn)變。
當(dāng)前，人們對(duì)疾病的認(rèn)知和治療并沒(méi)有本質(zhì)突破，依然使用天然的和化學(xué)合成的物質(zhì)對(duì)抗治療疾病，對(duì)整體生命活動(dòng)改善還非常有限，甚至某些疾病的治療方法還出現(xiàn)了退步。
基因治療雖被寄予了厚望，但現(xiàn)代基因之父沃森卻忠告，要想通過(guò)基因序列治療癌癥和其他疾病，可以說(shuō)是沒(méi)價(jià)值的。外科手術(shù)盡管越來(lái)越“微創(chuàng)”，但是仍未改變其以丟掉組織為代價(jià)來(lái)治療疾病的傳統(tǒng)療法。此外，“互聯(lián)網(wǎng)+人工智能”也沒(méi)能真正實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)與信息科學(xué)的融合，邁向相互促進(jìn)的發(fā)展模式。
馬克思曾說(shuō)過(guò)：“一門科學(xué)只有當(dāng)它達(dá)到了能夠成功地運(yùn)用數(shù)學(xué)時(shí)，才算真正發(fā)展了。”現(xiàn)代科學(xué)是建立在受控實(shí)驗(yàn)所得到的公理上，具有公理性、可計(jì)算性和可驗(yàn)證性；而醫(yī)學(xué)研究則是建立在結(jié)構(gòu)學(xué)、功能學(xué)和生物實(shí)驗(yàn)觀察之上的，這些實(shí)驗(yàn)所得的觀察結(jié)果大多未能實(shí)現(xiàn)數(shù)理邏輯上的公理化。數(shù)學(xué)家在生物學(xué)中取得的成功遠(yuǎn)不及于在物理化學(xué)領(lǐng)域，在很大程度上沒(méi)有形成計(jì)算醫(yī)學(xué)的研究范式。借助DNA雙螺旋依然只能觀測(cè)基因結(jié)構(gòu)的一些二維生命現(xiàn)象，還未能系統(tǒng)揭示其三維、四維的內(nèi)在分子互作關(guān)系上的數(shù)理邏輯機(jī)制。
可以說(shuō)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)人的整體生命活動(dòng)規(guī)律的認(rèn)知仍停留在局部化或碎片化層面，依然不能清晰解釋許多疾病的本質(zhì)，更談不上對(duì)生命本質(zhì)的基礎(chǔ)科學(xué)問(wèn)題的揭示，還不知曉能量與信息在人體內(nèi)部的互聯(lián)互通，以及與人體外部環(huán)境的交換是何種生物物理模式。
因此，亟待建立科學(xué)研究新范式，系統(tǒng)刻畫人體數(shù)字生命運(yùn)行系統(tǒng)。
三大基本科學(xué)問(wèn)題待解答
生命科學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究不只是用先進(jìn)的觀測(cè)手段揭示亞細(xì)胞水平或分子水平的微細(xì)結(jié)構(gòu)，更不是僅以先進(jìn)技術(shù)所發(fā)現(xiàn)的靜態(tài)結(jié)構(gòu)就能表征生命的微觀和宏觀動(dòng)態(tài)過(guò)程。亞細(xì)胞或分子水平的系統(tǒng)生命活動(dòng)既依賴于一定的結(jié)構(gòu)存在，也需要結(jié)構(gòu)間的系統(tǒng)互作，更需要結(jié)構(gòu)間互作所表征的功能的時(shí)空變化。
基于此，生命科學(xué)領(lǐng)域亟需解答三大基本科學(xué)問(wèn)題，即解析生命體微觀結(jié)構(gòu)、探索結(jié)構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系、揭示結(jié)構(gòu)及功能的時(shí)相性變化規(guī)律。
細(xì)胞是生命體的核心單元，人體是由約37~40萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞構(gòu)成的復(fù)雜系統(tǒng)，微流控細(xì)胞分離、單細(xì)胞DNA/RNA測(cè)序、細(xì)胞原位分析、質(zhì)譜流式細(xì)胞分析等技術(shù)已逐漸建立并用于單細(xì)胞分析。
單細(xì)胞檢測(cè)技術(shù)會(huì)產(chǎn)生包括DNA序列、RNA序列、蛋白質(zhì)組以及細(xì)胞空間位置等海量的數(shù)據(jù)，對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，用生物信息學(xué)的方法從中篩選出有用的信息就可以建立細(xì)胞結(jié)構(gòu)圖譜數(shù)據(jù)庫(kù)。
而在許多情況下，轉(zhuǎn)錄水平不足以用來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)表達(dá)水平以及解釋基因型與表型的關(guān)系。因此，我們要以復(fù)雜系統(tǒng)科學(xué)的整體論作為方法論，探索在生物分子、細(xì)胞、組織、器官等多個(gè)層級(jí)結(jié)構(gòu)之間相互作用中“涌現(xiàn)”出的新屬性，系統(tǒng)探索它們之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。
當(dāng)然，人體從受精卵形成時(shí)起到生命活動(dòng)結(jié)束的全生命周期，所有組織結(jié)構(gòu)及其功能無(wú)不發(fā)生時(shí)相性的演變。我們應(yīng)該采用密集數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的科學(xué)范式，挖掘隱藏于高維、高通量多維融合的生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)中的新洞見(jiàn)，將生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的知識(shí)模型轉(zhuǎn)換為數(shù)學(xué)模型，以生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)作為輸入?yún)?shù)，以人工智能算法對(duì)模型進(jìn)行迭代、訓(xùn)練，輸出能夠再現(xiàn)逼近于真實(shí)的生命系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的時(shí)相變化表征。
須多學(xué)科交叉解答科學(xué)問(wèn)題
要探明任何復(fù)雜事物的本質(zhì)而不對(duì)它進(jìn)行剖析和簡(jiǎn)化是不可能的，而要認(rèn)識(shí)事物發(fā)展的全過(guò)程，觀察事物的全貌又必須對(duì)各個(gè)細(xì)節(jié)和部分進(jìn)行系統(tǒng)化、整體化整合。自然界沒(méi)有無(wú)局部的整體，也沒(méi)有無(wú)整體的局部。
傳統(tǒng)的西方醫(yī)學(xué)主要以人體的生理、結(jié)構(gòu)和疾病為研究對(duì)象，并在還原論的方法指導(dǎo)下，注重結(jié)構(gòu)性的“實(shí)體”實(shí)驗(yàn)，以空間變化為主要觀察目標(biāo)，但它卻無(wú)法做到同時(shí)獲得空間和時(shí)間上的病癥動(dòng)態(tài)變化、生命功能的能量和信息變化等的系統(tǒng)認(rèn)知。因此，從宏觀到微觀系統(tǒng)全面揭示人體能量信息復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)過(guò)程，研究疾病整體水平的系統(tǒng)發(fā)生機(jī)制，在整體水平創(chuàng)新預(yù)防和治療方法，是現(xiàn)代生命科學(xué)研究的重要方法論。簡(jiǎn)言之，揭示生命本質(zhì)，不能只見(jiàn)樹(shù)木不見(jiàn)森林，也不能只見(jiàn)森林不見(jiàn)樹(shù)木，而是要既見(jiàn)樹(shù)木也見(jiàn)森林。
但生命系統(tǒng)具有非線性多層次開(kāi)放性特征，處于復(fù)雜多變的時(shí)空環(huán)境中。面對(duì)生命與健康的多組元、多尺度、跨時(shí)空、跨層次的相互作用的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)化表征，只有建立學(xué)科交叉、知識(shí)融合、技術(shù)集成的科學(xué)技術(shù)體系，才有可能揭示人體能量信息網(wǎng)絡(luò)化復(fù)雜巨系統(tǒng)。
刻畫全息人體數(shù)字生命系統(tǒng)
當(dāng)前，以基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)為代表的生命科學(xué)技術(shù)進(jìn)步使人們有可能從超微觀的分子、微觀的生物大分子、亞細(xì)胞、細(xì)胞、細(xì)胞間鏈接、組織、器官、系統(tǒng)和整體多層面解析結(jié)構(gòu)，解析結(jié)構(gòu)間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，系統(tǒng)性探究組織器官中細(xì)胞的精細(xì)結(jié)構(gòu)及其功能的時(shí)相性變化，獲取海量的生命活動(dòng)數(shù)據(jù)。
在海量數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，我們應(yīng)建構(gòu)數(shù)學(xué)模型，進(jìn)而揭秘生命科學(xué)大數(shù)據(jù)背后的生命活動(dòng)過(guò)程規(guī)律的數(shù)學(xué)表達(dá)，有效模擬、再現(xiàn)或復(fù)現(xiàn)生命活動(dòng)過(guò)程，重構(gòu)生命體四維結(jié)構(gòu)和時(shí)相性變化規(guī)律及物質(zhì)、能量與信息轉(zhuǎn)化形式。
最后，用人工智能刻畫全息人體生命系統(tǒng)的數(shù)學(xué)模型，以定性定量定位描述生命活動(dòng)的狀態(tài)，健康水平、疾病程度及治療效果和轉(zhuǎn)歸。
以藥物研發(fā)為例，疾病發(fā)生并非單一靶點(diǎn)變化所導(dǎo)致，單靶向藥物連續(xù)應(yīng)用6~10個(gè)月，大多發(fā)生耐藥�；谙到y(tǒng)生物學(xué)和中藥方劑學(xué)的理論，應(yīng)系統(tǒng)探尋引發(fā)某一疾病的多靶點(diǎn)分子機(jī)制，研發(fā)分子定向明確的具有多靶向系統(tǒng)性干預(yù)、調(diào)節(jié)功能的藥物，應(yīng)成為國(guó)際新藥研發(fā)的主流，也是中藥現(xiàn)代化的發(fā)展方向，是讓我國(guó)中藥經(jīng)典名方走向國(guó)際的科學(xué)途徑。
相信不久的未來(lái)，生命科學(xué)領(lǐng)域產(chǎn)生革命性突破，一定源于醫(yī)學(xué)科學(xué)與以大數(shù)據(jù)、物聯(lián)網(wǎng)、人工智能和量子計(jì)算為代表的信息技術(shù)的深度融合。通過(guò)創(chuàng)新算法、提升算力、建立模型，以新的科學(xué)范式，解析人體能量信息網(wǎng)絡(luò)傳遞機(jī)制。這樣不僅有助于我們洞察人體變化、探究致病機(jī)制、精確疾病診療，還可以有效開(kāi)展疾病預(yù)防、指導(dǎo)保健實(shí)踐，助力健康中國(guó)建設(shè)。■
（作者系中國(guó)工程院院士、河北醫(yī)科大學(xué)教授，記者張思瑋整理）