超分辨顯微鏡下的細(xì)胞之城

   你知道嗎？人類的身體共有37萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞，它們不斷分裂，維持機(jī)體正常生長(zhǎng)發(fā)育；它們不斷運(yùn)動(dòng)，把自己輸送到有需要的地方；它們英勇無(wú)畏，抵抗細(xì)菌入侵；它們溫暖陽(yáng)光，不斷把糖脂轉(zhuǎn)化為三磷酸腺苷（ATP）。

   無(wú)論何時(shí)，細(xì)胞對(duì)我們都不離不棄，而我們對(duì)細(xì)胞卻沒那么熟悉�；诤ＩY(jié)構(gòu)光—光學(xué)衍射層析雙模態(tài)超分辨率顯微鏡（簡(jiǎn)稱超分辨），讓我們用“上帝”的視角走進(jìn)這座神秘的細(xì)胞之城。

 

動(dòng)態(tài)的細(xì)胞與細(xì)胞器

 

   細(xì)胞是一切生物體結(jié)構(gòu)和功能的基本單位。一個(gè)細(xì)胞的大小可能只有10~20個(gè)微米。在這個(gè)小小世界里，有一個(gè)發(fā)號(hào)施令的司令部——細(xì)胞核，它保存著所有的遺傳信息。

   除了司令部以外，還有不少“搬磚”的，比如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，它是細(xì)胞內(nèi)除核酸以外的一系列重要的生物大分子（如蛋白質(zhì)、脂類和糖類）合成的基地。還有線粒體，這是一種存在于大多數(shù)細(xì)胞中的由兩層膜包被的細(xì)胞器，是細(xì)胞中的“能量工廠”。像小球一樣的溶酶體，就好像細(xì)胞里的垃圾站，所有不需要的東西都會(huì)在此分解、轉(zhuǎn)化，再重新進(jìn)行循環(huán)。

   正如我們看一張照片無(wú)法體會(huì)城市的喧嚷一樣，靜態(tài)的細(xì)胞結(jié)構(gòu)圖同樣不能凸顯細(xì)胞之城的熱鬧。

   透過(guò)超分辨，這一切發(fā)生了翻天覆地的變化。異�；钴S的細(xì)胞之城變得清晰可見：線粒體就像一條細(xì)小的蟲子一樣爬來(lái)爬去，閃閃發(fā)光的脂滴格外耀眼，成群結(jié)隊(duì)的溶酶體活潑好動(dòng)，漁網(wǎng)一樣的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)更是密密麻麻。

   與傳統(tǒng)上展示的固定結(jié)構(gòu)不同，在一個(gè)細(xì)胞分裂成兩個(gè)細(xì)胞的過(guò)程中，線粒體一開始會(huì)像無(wú)頭蒼蠅一般爬來(lái)爬去，到分裂的某個(gè)階段時(shí)，它像商量好似的變得很有規(guī)律，朝向一致。

   亮晶晶的脂滴是細(xì)胞內(nèi)中性脂的主要儲(chǔ)存場(chǎng)所。當(dāng)細(xì)胞分裂時(shí)，幾個(gè)小脂滴“手拉手”連在一起，形成了一個(gè)大脂滴，但是它們又保存著各自的獨(dú)立性，沒有相互融合。

   在一個(gè)完整的細(xì)胞分裂過(guò)程中，傳統(tǒng)的生物學(xué)知識(shí)會(huì)傾向于關(guān)注遺傳物質(zhì)是否拷貝完備，而在超分辨的視角下，我們則更感興趣的是這些細(xì)胞器是否需要很好地分配。

 

“竊竊私語(yǔ)”的細(xì)胞器

 

   實(shí)際上，在不停運(yùn)轉(zhuǎn)的細(xì)胞器之間有非常多的交流。不僅如此，和人類世界一樣，細(xì)胞之城中除了普通大眾外，也存在少量的“天才”和“瘋子”。

   借助超分辨的“慧眼”，可以看到細(xì)胞里面所有的線粒體，但是這絕大多數(shù)的線粒體都比較短，像短棒一樣隨機(jī)分布，屬于“普通人”。但是在細(xì)胞的核膜旁邊，一個(gè)像長(zhǎng)長(zhǎng)的蚯蚓一樣的線粒體格外顯眼，它與核膜的關(guān)系也不一般，當(dāng)它移動(dòng)的時(shí)候，核膜也在隨之移動(dòng)，在某種意義上這就是個(gè)“天才”線粒體。

   與普通的只需提供能量的線粒體不同，“天才”線粒體與核膜緊密接觸，仿佛在相互交流，有可能是專門為細(xì)胞核供應(yīng)能量，也有可能是要生產(chǎn)一些新東西……

   細(xì)胞器之間的交流是一種非常普遍的現(xiàn)象。因?yàn)槊總�(gè)細(xì)胞器都有其獨(dú)特的功能，比如說(shuō)有的是總司令部，有的是垃圾回收站，有的能生成能量，有的能儲(chǔ)存能量，有的則能合成蛋白……要行使這些不同的功能，就要求其創(chuàng)造不同的局部環(huán)境。

   其實(shí)，細(xì)胞里面的很多狀態(tài)的變化是通過(guò)細(xì)胞器之間的交流來(lái)實(shí)現(xiàn)的。比如線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相互作用時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)會(huì)把線粒體一分為二，這時(shí)線粒體內(nèi)部的一些DNA可以分配的很均勻。

   除了將線粒體一分為二的常見現(xiàn)象，有時(shí)還會(huì)出現(xiàn)一些罕見的現(xiàn)象，線粒體并沒有被一分為二，而是像攤煎餅一樣鋪開的很大，過(guò)一會(huì)兒再還原。雖然我們還不是很清楚線粒體這種接觸到底有怎樣的作用，但它肯定有非常重要的功能，有待于人們的進(jìn)一步探究。

 

學(xué)習(xí)與記憶

 

   人們常說(shuō)，魚只有7秒的記憶。但這并非事實(shí)。

   我們用斑馬魚進(jìn)行了學(xué)習(xí)記憶的實(shí)驗(yàn)。在學(xué)習(xí)前，實(shí)驗(yàn)人員用光照斑馬魚，它看見了光，既沒有正反應(yīng)，也沒有負(fù)反應(yīng)，始終一動(dòng)不動(dòng)。隨后，實(shí)驗(yàn)人員在給光照的同時(shí)，用玻璃針觸碰斑馬魚，這種機(jī)械的刺激讓它感到很不舒服，于是斑馬魚抖動(dòng)了一下尾巴。這個(gè)過(guò)程重復(fù)半小時(shí)，斑馬魚就會(huì)“記住”這件事，即一有光照，就會(huì)有東西觸碰，尾巴就要抖動(dòng)。

   在測(cè)試斑馬魚記憶的過(guò)程中，實(shí)驗(yàn)人員只給了光照，并沒有碰觸它，斑馬魚仍然會(huì)抖尾巴，據(jù)此我們就認(rèn)為它對(duì)這件事產(chǎn)生了記憶。

   但是這種記憶究竟有多穩(wěn)定呢？實(shí)驗(yàn)人員經(jīng)過(guò)測(cè)試發(fā)現(xiàn)，斑馬魚學(xué)習(xí)半小時(shí)之后，在隨后的6.6小時(shí)內(nèi)，記憶比較穩(wěn)定。但12小時(shí)后，這種記憶開始出現(xiàn)不穩(wěn)定，即給一次光照，斑馬魚有時(shí)抖一下尾巴，有時(shí)沒反應(yīng)，這時(shí)就說(shuō)明它開始出現(xiàn)遺忘。

   此時(shí)，如果不去做任何改變的話，它到14小時(shí)或16小時(shí)后就會(huì)完全忘記。但如果在6小時(shí)或者12小時(shí)的時(shí)候，讓斑馬魚重新學(xué)習(xí)半小時(shí)，此時(shí)再進(jìn)行測(cè)試，你會(huì)發(fā)現(xiàn)它的記憶非常穩(wěn)定，記憶不穩(wěn)定的時(shí)間從原來(lái)的第12小時(shí)推遲到第24小時(shí)。

   在這個(gè)過(guò)程中，透過(guò)光片顯微鏡可以看到斑馬魚大腦里所有的神經(jīng)元，我們期待了解在其學(xué)習(xí)的過(guò)程中，神經(jīng)元的活動(dòng)發(fā)生了怎樣的變化？神經(jīng)元個(gè)體的活動(dòng)特性有怎樣的改變？一群神經(jīng)元連在一起時(shí)，群體特性發(fā)生了怎樣的改變？不止如此，我們還想知道斑馬魚遺忘的時(shí)候，神經(jīng)元又出現(xiàn)了怎樣的變化？

 

細(xì)胞的時(shí)間尺度

 

   毋庸置疑，細(xì)胞是有時(shí)間概念的。

   一個(gè)分子馬達(dá)，一秒鐘可以游過(guò)一個(gè)微米距離的細(xì)胞，如果是10微米大小的話，則能游過(guò)1/10個(gè)細(xì)胞的大小。

   所謂的一個(gè)細(xì)胞的尺度，是指從一個(gè)母細(xì)胞分裂成一個(gè)子細(xì)胞的過(guò)程，具體的時(shí)間范圍主要取決于具體的細(xì)胞類型。

   人體中包含著200種細(xì)胞、37萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞，它們每時(shí)每刻都在發(fā)生著變化。因此，我們每個(gè)人都是不同細(xì)胞的集合體。

   正如“人不可能兩次踏進(jìn)同一條河流”一樣，人體的細(xì)胞無(wú)時(shí)無(wú)刻都在變化。人體的不同細(xì)胞整體更新一次的時(shí)間也各有差異，比如胃細(xì)胞需要7天；皮膚需要兩周；紅細(xì)胞需要120天；肝臟需要一年到一年半；骨骼則需要十年。

   事實(shí)上，影像學(xué)各種新技術(shù)的出現(xiàn)，為觀察這些變化、推動(dòng)生物學(xué)的發(fā)展帶來(lái)了翻天覆地的變化，它讓我們看的更清楚、更動(dòng)態(tài)。成像技術(shù)有兩個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)，時(shí)間分辨率和空間分辨率，借助這雙“慧眼”不僅可以擁有更多的觀察視角，還有助于觀察之前看不見的精細(xì)生命活動(dòng)過(guò)程，展現(xiàn)生命體順序變化的過(guò)程。

   當(dāng)我們能夠看得越來(lái)越仔細(xì)，越來(lái)越清楚，而且能夠以越來(lái)越快的速度看到細(xì)胞里面這些分子的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程時(shí)，我們就可以看清楚疾病的發(fā)病機(jī)制，真正地深入理解這個(gè)機(jī)制是什么樣子，才能找到對(duì)癥的治療藥物�！�

（作者系北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所教授，內(nèi)容改編自“中國(guó)生物物理學(xué)會(huì)嗶哩嗶哩官方賬號(hào)”，記者倪偉波整理）