10月7日，在瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院舉行的諾貝爾大會(huì)決定將2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)科學(xué)家維克托•安布羅斯（Victor Ambros）和加里•魯夫坎（Gary Ruvkun），以表彰他們發(fā)現(xiàn)微小核糖核酸（miRNA）及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。

  “眾望所歸，實(shí)至名歸。”在接受采訪時(shí)，多位專(zhuān)家表示，“他們發(fā)現(xiàn)了‘中心法則’之外最根本的生命調(diào)節(jié)機(jī)制，這也是生命進(jìn)化中的關(guān)鍵。”

  記者還了解到，這兩位諾獎(jiǎng)得主在很長(zhǎng)時(shí)間里未獲認(rèn)可，但仍默默堅(jiān)守。其中，安布羅斯更是因?yàn)檠芯窟^(guò)于“超前”無(wú)人理解，錯(cuò)失哈佛大學(xué)終身教職。

“非常純粹的科學(xué)家”

  問(wèn)：你對(duì)此次諾貝爾獎(jiǎng)授予miRNA研究成果有何感受？

  西湖大學(xué)生命科學(xué)院RNA生物學(xué)與再生醫(yī)學(xué)講席教授付向東：有點(diǎn)驚喜。RNA研究這幾年獲得諾貝爾獎(jiǎng)比較多，miRNA能夠獲獎(jiǎng)?wù)f明這項(xiàng)工作的影響和意義都非常重大，諾獎(jiǎng)委員會(huì)認(rèn)可了他們的工作。

  呼吸疾病全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研究員張必良：miRNA早幾年就應(yīng)該獲得諾貝爾獎(jiǎng)。事實(shí)上，RNA是最近30多年發(fā)展非常迅速的研究領(lǐng)域，從1989年開(kāi)始，每隔幾年就會(huì)有與之相關(guān)的成果獲得諾貝爾獎(jiǎng)。而miRNA是一種全新發(fā)現(xiàn)、廣泛存在的基因表達(dá)調(diào)控分子，在科學(xué)上已經(jīng)證明它作用巨大，將來(lái)可能應(yīng)用于臨床。

  問(wèn)：你對(duì)兩位獲獎(jiǎng)?wù)叩挠∠笕绾危?/span>

  付向東：我跟他們兩人都挺熟悉。我在美國(guó)哈佛大學(xué)從事博士后研究時(shí)，安布羅斯正好在哈佛做助教，我兒子跟他兒子在一個(gè)幼兒園上學(xué)，他太太也是華人。1992年，我們同時(shí)離開(kāi)哈佛。而魯夫坎至今仍在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院工作。

  安布羅斯是一位非常純粹的科學(xué)家，但很長(zhǎng)時(shí)間不被別人認(rèn)可。我一直覺(jué)得他的工作很了不起，幾乎每次給新生上課都要提到他的工作。安布羅斯是做遺傳學(xué)研究的，主要研究基因突變，尋找哪些基因影響線蟲(chóng)的發(fā)育。在這個(gè)過(guò)程中他發(fā)現(xiàn)有個(gè)基因lin-4很奇怪，不編碼任何蛋白。這是miRNA基因相關(guān)的第一個(gè)發(fā)現(xiàn)，所以他可謂是做了開(kāi)創(chuàng)性的工作。但因?yàn)檫@項(xiàng)工作很超前，當(dāng)時(shí)不知道這個(gè)基因的功能是什么，所以他在哈佛大學(xué)沒(méi)有拿到終身教職，只好去達(dá)特茅斯學(xué)院繼續(xù)開(kāi)展相關(guān)研究，后來(lái)又去了馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院工作。

  張必良：我曾經(jīng)在美國(guó)馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院任教，安布羅斯是我的前同事。雖然我們共事時(shí)間不長(zhǎng)，但在我眼中，他是一位非常平易近人的科學(xué)家。2008年，他獲得了拉斯克獎(jiǎng)。2010年，我邀請(qǐng)他到中國(guó)科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院作報(bào)告，他穿一件T恤、背個(gè)雙肩包就來(lái)了。他回答同學(xué)們提問(wèn)的時(shí)候，認(rèn)真又風(fēng)趣，給大家留下了深刻的印象。

  1993年，安布羅斯發(fā)現(xiàn)miRNA時(shí)，是非常孤獨(dú)的。安布羅斯和魯夫坎幾乎同時(shí)在線蟲(chóng)中發(fā)現(xiàn)了miRNA lin-4和lin-14的3’UTR調(diào)控機(jī)制。但在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，他們并沒(méi)有得到學(xué)界認(rèn)可。因?yàn)閙iRNA只在線蟲(chóng)里有，而且只有l(wèi)in-4這一個(gè)，同行都認(rèn)為這是線蟲(chóng)所特有的。直到2000年，魯夫坎發(fā)表了第二個(gè)miRNA——線蟲(chóng)里的let-7，后來(lái)安布羅斯也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)新的miRNA。

  從他們的故事里我們不難看出，重大的科學(xué)發(fā)現(xiàn)往往不是計(jì)劃出來(lái)的，也并非從一開(kāi)始就被人看好，而是需要沉淀很久才得以爆發(fā)。

  中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)教授光壽紅：我熟悉他們是從博士后研究開(kāi)始的。2005年我從事博士后研究時(shí)，在美國(guó)威斯康星大學(xué)遺傳系斯科特•肯尼迪（Scott Kennedy）實(shí)驗(yàn)室做miRNA的功能和調(diào)控機(jī)理的研究�？夏岬鲜囚敺蚩驳牟┦亢螅贼敺蚩蚕喈�(dāng)于我的“祖師爺”。

  當(dāng)時(shí)很多與秀麗線蟲(chóng)相關(guān)的會(huì)議，安布羅斯和魯夫坎都會(huì)參加，和大家做交流。我們做完細(xì)胞核干擾研究后，會(huì)把實(shí)驗(yàn)材料和結(jié)果送到魯夫坎實(shí)驗(yàn)室做重復(fù)實(shí)驗(yàn)以驗(yàn)證結(jié)果，所以大家有很多合作機(jī)會(huì)。我現(xiàn)在仍在研究miRNA，跟他們的交流依然很頻繁。

  安布羅斯非常善良，是一個(gè)害羞和靦腆的人，每次和他交談都是我們主動(dòng)找話題。不過(guò)，討論中他總有真知灼見(jiàn)，思想很敏銳。

  有時(shí)出于工作需要，我會(huì)請(qǐng)安布羅斯或魯夫坎幫忙寫(xiě)推薦信，他們都會(huì)非常熱情地提供幫助，而且推薦信寫(xiě)得激揚(yáng)澎湃。這是我需要向他們學(xué)習(xí)的地方。

藥物開(kāi)發(fā)潛力與挑戰(zhàn)并存

  問(wèn)：請(qǐng)談?wù)劙l(fā)現(xiàn)miRNA的意義。

  光壽紅：這在科學(xué)史上是概念性的突破。人體內(nèi)所有細(xì)胞的DNA中都儲(chǔ)存著相同的遺傳信息，但從哲學(xué)上講沒(méi)有兩個(gè)相同的細(xì)胞，每一類(lèi)細(xì)胞表達(dá)哪些基因、形成哪些產(chǎn)物，需要對(duì)基因活動(dòng)進(jìn)行精確調(diào)控。

  兩人第一次發(fā)現(xiàn)miRNA在轉(zhuǎn)錄后通過(guò)各種不同的分子機(jī)理調(diào)控基因表達(dá)，最創(chuàng)新之處是miRNA可以調(diào)控發(fā)育。隨著研究的深入，大家逐漸發(fā)現(xiàn)它們還可以調(diào)控抗病毒反應(yīng)、各種疾病的發(fā)生�，F(xiàn)在很多制藥公司試圖利用miRNA的工作機(jī)理設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)針對(duì)一些疾病的藥物。

  問(wèn)：miRNA領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀是怎樣的？

  光壽紅：作為藥物，它有潛在的應(yīng)用空間，但其中仍有許多技術(shù)問(wèn)題尚未獲得突破，接下來(lái)的應(yīng)用仍然存在挑戰(zhàn)。事實(shí)上，miRNA的分子作用機(jī)理研究目前整體上已經(jīng)比較成熟，下一步研究面臨的主要問(wèn)題是它與疾病有哪些關(guān)聯(lián)、如何用它來(lái)制藥、如何將其應(yīng)用于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)。

  問(wèn)：國(guó)內(nèi)miRNA研究進(jìn)展如何？

  張必良：在國(guó)內(nèi)比較前沿的相關(guān)研究主要是腫瘤領(lǐng)域，中國(guó)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了許多miRNA調(diào)控腫瘤的機(jī)理。由于它的異常表達(dá)可能誘發(fā)疾病，已有研究者嘗試開(kāi)發(fā)腫瘤診斷試劑盒，希望用于疾病的早期診斷和預(yù)后。不過(guò)，到目前為止，還沒(méi)有一款miRNA藥物批準(zhǔn)上市。

  問(wèn)：miRNA領(lǐng)域藥物研發(fā)有何進(jìn)展？

  付向東：國(guó)內(nèi)外有很多基于RNA干擾（RNAi）和miRNA的公司，現(xiàn)在其靶點(diǎn)作用機(jī)理已經(jīng)很明確，全球應(yīng)用也很廣泛，但一個(gè)主要瓶頸是如何遞送。

  張必良：miRNA應(yīng)用于藥物的難點(diǎn)在于，miRNA在體內(nèi)發(fā)揮微調(diào)作用并同時(shí)調(diào)控多個(gè)基因，它的劑量稍有變化，就可能產(chǎn)生多種副作用。因此，如何確保安全性是miRNA藥物研發(fā)的一個(gè)重要挑戰(zhàn)。當(dāng)然，我認(rèn)為一定存在一些能夠特異性調(diào)控某個(gè)基因的miRNA，只是短時(shí)間內(nèi)我們還未發(fā)現(xiàn)。

  清華大學(xué)藥學(xué)院教授廖學(xué)斌：miRNA在癌癥診斷中有應(yīng)用前景。作為一類(lèi)非編碼RNA分子，它能夠調(diào)控基因表達(dá)、參與多種生物過(guò)程，因此具備成為癌癥早期診斷生物標(biāo)志物的潛力。

  但在癌癥治療上，與小干擾RNA（siRNA）相比，miRNA目前并沒(méi)有顯示出太多競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。siRNA通過(guò)靶向特定基因并抑制其表達(dá)，已經(jīng)在一些治療方案中取得了一定的進(jìn)展；而miRNA的作用機(jī)制更加復(fù)雜，一個(gè)miRNA可能同時(shí)調(diào)控多個(gè)靶基因，導(dǎo)致精準(zhǔn)調(diào)控變得更加困難，所以我建議更應(yīng)關(guān)注它在診斷領(lǐng)域的應(yīng)用。

  問(wèn)：諾貝爾獎(jiǎng)是科學(xué)界的一個(gè)重要獎(jiǎng)項(xiàng)，你認(rèn)為科學(xué)家在追求大獎(jiǎng)和堅(jiān)持自己的科研目標(biāo)之間該如何平衡？

  上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院研究員仇子龍：我認(rèn)為不要跟隨諾貝爾獎(jiǎng)。在科研上，我們應(yīng)專(zhuān)注于一個(gè)問(wèn)題持續(xù)進(jìn)行研究。像今年諾貝爾獎(jiǎng)得主這樣，坐“冷板凳”的時(shí)候也是不少的�？茖W(xué)研究需要時(shí)間來(lái)驗(yàn)證，這很正常。行不行得交給時(shí)間、交給同行評(píng)判。就算拿不到獎(jiǎng)，但至少是一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)。我覺(jué)得人們內(nèi)心是有評(píng)估的�！�