科研創(chuàng)新的開題與立項(xiàng)

  如同文學(xué)創(chuàng)作離不開一個(gè)引人入勝、充滿活力的主題，科研創(chuàng)新也要突出一個(gè)清晰明確、具有潛力的命題。

  科研創(chuàng)新的開題與立項(xiàng)意在為研究生的學(xué)術(shù)論文開題、博士后/助理研究員的研究報(bào)告選題及研究員的基金項(xiàng)目建立優(yōu)化一個(gè)最佳切入點(diǎn)，尋找一個(gè)可能帶來變革性進(jìn)展的突破口，鎖定一個(gè)切合實(shí)際的目標(biāo)。有了明確的目標(biāo)，后續(xù)研究將會(huì)有的放矢、招招給力，創(chuàng)新性結(jié)果勢必水到渠成、如潮涌至；反之，缺乏一個(gè)目標(biāo)，后續(xù)研究可能路途坎坷，甚至前功盡棄。

  因此，不管是學(xué)術(shù)論文開題，還是研究報(bào)告選題，或是基金項(xiàng)目建立，都有必要展開全方位的梳理與提煉，做出理性的判斷與抉擇。我根據(jù)自己的體會(huì)和理解，談?wù)勅绾螐囊呻y題、爭議題、對立題、界面題、冷門題、跟蹤題和隨機(jī)題層面展開探索與嘗試，以助力科研創(chuàng)新的開題與立項(xiàng)。

  疑難題。所謂疑難題，是人們想到過或遇到過但卻一直未曾解決的問題，包括歷史遺留的、久攻不下的各領(lǐng)域的猜想，以及阻礙各行各業(yè)發(fā)展的瓶頸。限于特定的知識(shí)水平與技術(shù)程度，不少猜想在提出后相當(dāng)長的一段時(shí)間里得不到解決。隨著知識(shí)的積累與技術(shù)的進(jìn)步，破解這些猜想、突破這些瓶頸有了新的可能性。當(dāng)然，直接套用現(xiàn)有的理論、定理與原理或許對破解猜想和突破瓶頸毫無幫助，勇于改變舊思路、果斷采納新策略方為正道。

  例如，脫氧核糖核酸（DNA）甲基化是抑制基因轉(zhuǎn)錄、影響哺乳動(dòng)物正常發(fā)育的一個(gè)重要因素。亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)化可以快捷地分辨基因組DNA中甲基化和非甲基化胞嘧啶，從而揭示可能導(dǎo)致機(jī)體病理變化的分子生物學(xué)基礎(chǔ)。常規(guī)亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)化包含兩個(gè)步驟：先用氫氧化鈉將DNA變性，后用亞硫酸氫鹽選擇性地將未甲基化的胞嘧啶轉(zhuǎn)變?yōu)槟蜞奏�，同時(shí)保持甲基化胞嘧啶不變。后續(xù)的聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）擴(kuò)增將尿嘧啶轉(zhuǎn)化為胸腺嘧啶，而那些甲基化胞嘧啶仍為胞嘧啶。自20世紀(jì)90年代起，通過分別改進(jìn)變性和轉(zhuǎn)化的步驟，常規(guī)亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)化時(shí)間從6小時(shí)縮短到3小時(shí)，但依然是DNA胞嘧啶甲基化分析的瓶頸。我加入此研究后，避免機(jī)械地沿用變性和轉(zhuǎn)化的步驟，而是采取逆向思維，由原來的一步步添加化學(xué)物直到形成最后混合物，變?yōu)閺淖詈蠡旌衔锢镆稽c(diǎn)一點(diǎn)減少化學(xué)物，以找到最佳條件，很快就將亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)化步驟縮短到15分鐘，解決了一個(gè)長期困擾人們的難題。

  爭議題。所謂爭議題，是人們想到過也解決了的問題，但新獲得的數(shù)據(jù)向已有結(jié)論提出了疑問，故而引發(fā)爭議。從相關(guān)文獻(xiàn)中不難發(fā)現(xiàn)，各個(gè)領(lǐng)域都充斥著頗具爭議的科學(xué)命題。采納新思路、運(yùn)用更先進(jìn)的技術(shù)，完全有可能得到更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，從而化解爭議乃至得出新結(jié)論或定理。富有創(chuàng)意的研究生、博士后/助理研究員和研究員，要勇于面對爭議題帶來的挑戰(zhàn)與機(jī)遇，在化解爭議的過程中充分展示自己敏捷的思維力和扎實(shí)的基本功。

  對立題。所謂對立題，是對具有共識(shí)的問題進(jìn)行重新審視，給予相反的詮釋并提出不同解決辦法的問題。當(dāng)大多數(shù)人認(rèn)定某種原理或現(xiàn)象的準(zhǔn)確性時(shí)，很少有人表達(dá)與主流觀點(diǎn)相左的懷疑。然而，在各科學(xué)領(lǐng)域里與主流原理或現(xiàn)象相對立的情況無處不在。在生物界，任何一種公認(rèn)的原理或現(xiàn)象，都會(huì)被某種與此相對的原理或現(xiàn)象所平衡。

  多年前，我參加了羊腐蹄病桿菌致病株和非致病株的分子檢測研究項(xiàng)目。當(dāng)時(shí)，專家普遍認(rèn)為，羊腐蹄病桿菌致病株和非致病株在基因結(jié)構(gòu)上基本相同，只是致病株比非致病株多一些致病性特異基因。但我堅(jiān)信羊腐蹄病桿菌致病株和非致病株都擁有各自的特異基因。通過改進(jìn)篩選方法，我不僅分離出了羊腐蹄病桿菌致病性特異基因，也找到了非致病性特異基因，為設(shè)計(jì)世界上第一個(gè)包括羊腐蹄病桿菌致病性和非致病性特異基因引物的PCR快速檢測方法打下基礎(chǔ)。

  界面題。所謂界面題，是涉及多方面因素的問題。首先，任何事物并非獨(dú)立存在，而是始終在與其他事物的相互作用中實(shí)現(xiàn)共存；后者也絕不只是被動(dòng)的受體，而是可以通過其內(nèi)在特性主動(dòng)影響前者。其次，任何致病微生物既與宿主共存，又與宿主之外的其他微生物發(fā)生作用。以往的研究多將特定事物分離開來，以揭示其原理與作用機(jī)制。然而，在實(shí)際應(yīng)用這些原理時(shí)，沒有充分地考慮宿主和其他微生物的反作用，故得到的結(jié)果往往不達(dá)預(yù)期。

  例如，核酸疫苗利用宿主細(xì)胞的蛋白合成機(jī)制產(chǎn)生特異性抗原，從而激發(fā)宿主針對某種病原體的免疫功能。毫無疑問，此實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)不僅彰顯精準(zhǔn)的原理，且具有便捷的操作。然而，在全面剖析宿主的反作用之前就貿(mào)然將其直接應(yīng)用于人體未免顯得有些魯莽。宿主對核酸疫苗可能的反作用包括核酸疫苗誘導(dǎo)的各器官的中長期病變以及核酸疫苗序列嵌入宿主基因組的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在廣泛應(yīng)用核酸疫苗前，非常有必要進(jìn)行較為長期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。界面題的相對復(fù)雜性與挑戰(zhàn)性，為志在取得變革性突破的科研人員提供了不可多得的良機(jī)。

  冷門題。所謂冷門題，是人們一直忽視的問題，其存在的事實(shí)大都折射了人們或資助機(jī)構(gòu)的短視與偏見。例如，人們普遍熱衷于對微生物致病機(jī)理的研究，卻忽視了對其非致病機(jī)理的探索。究其原因，前者更容易得到資助機(jī)構(gòu)的青睞，后者往往難以獲得支持。誠然，解析微生物致病機(jī)理非常必要，但充分認(rèn)識(shí)其非致病機(jī)理或許可以開辟感染預(yù)防和疾病治療的新途徑。

  例如，初步實(shí)驗(yàn)顯示，李氏桿菌致病株和非致病株表現(xiàn)出相似的耐酸性，可見李氏桿菌非致病株不能引發(fā)疾病，并非其通不過腸胃階段，而是在后面的某一階段被清除了。因此，冷門題為善于獨(dú)立思考的研究生、博士后/助理研究員和研究員留下一片發(fā)揮聰明與智慧、獲得意外突破的新天地。

  跟蹤題。所謂跟蹤題，是對人們已經(jīng)想到過也解決了的問題進(jìn)行的跟蹤。跟蹤強(qiáng)調(diào)一個(gè)“快”字，比較適合那些設(shè)施齊全的實(shí)驗(yàn)室。對于缺乏相關(guān)設(shè)施的實(shí)驗(yàn)室來說，等湊夠了必要設(shè)施可能黃花菜都涼了。跟蹤的最佳路徑是將別人沒想到、沒做到或沒做好的東西變成自己拿手的東西，從而實(shí)現(xiàn)從跟蹤到原創(chuàng)的轉(zhuǎn)變。

  隨機(jī)題。所謂隨機(jī)題，是偶然出現(xiàn)或意料之外的問題。歷史上不少科研創(chuàng)新突破都源于偶然的發(fā)現(xiàn)，其有力地推動(dòng)了科學(xué)進(jìn)步。必須承認(rèn)，當(dāng)今可能導(dǎo)致科研突破的隨機(jī)發(fā)現(xiàn)越來越少了。值得慶幸的是，運(yùn)用精心設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)手段可以有效地增加科研突破的概率，包括在常規(guī)實(shí)驗(yàn)中引入不尋常的變量或采用隨機(jī)實(shí)驗(yàn)手段，讓一些百年不遇、千載難逢的事件在幾天或幾周內(nèi)出現(xiàn)，以獲得意想不到的科研突破。

  例如，通過基因庫構(gòu)建與篩選，我曾用6至8個(gè)月時(shí)間，分別在兩個(gè)新加入的科研項(xiàng)目里取得了突破性進(jìn)展，提前達(dá)到了項(xiàng)目的主要目標(biāo)，發(fā)表了諸多以第一作者署名的研究報(bào)告。

  總之，開題與立項(xiàng)是科研創(chuàng)新的先行步驟，深深影響著后續(xù)研究的進(jìn)程。不因疑難題的挑戰(zhàn)而困惑、不因爭議題的糾纏而回避、不因?qū)α㈩}的尖銳而畏懼、不因界面題的繁瑣而錯(cuò)愕、不因冷門題的荒蕪而灰心、不因跟蹤題的熱度而浮躁、不因隨機(jī)題的偶然而焦慮，畢竟它們是培植科研夢想的土壤、實(shí)現(xiàn)科研突破的載體。

  此外，高效的科研創(chuàng)新反映著定力與靈活性的平衡。一旦選定目標(biāo)便要不遺余力，攻而破之。當(dāng)然，在所定目標(biāo)未達(dá)成時(shí)可先緩一緩，利用空隙時(shí)間轉(zhuǎn)攻其他目標(biāo)，待新思路呈現(xiàn)復(fù)克之。因此，只要保持定力、兼具靈活性，就沒有解決不了的科研創(chuàng)新命題、攻陷不了的科研創(chuàng)新堡壘。■

（作者系澳大利亞皇家病理學(xué)家學(xué)院研究員）